用于静脉麻醉的新型可水溶性丙泊酚组合物的评估

《Journal of Pharmaceutical Sciences》：Evaluation of novel water soluble compositions of propofol for intravenous anesthesia

　　

摘要

如何在避免脂质相关风险——高脂血症、微生物生长和严重注射疼痛——的前提下实现丙泊酚的溶解，是跨越四十余年的重大制剂难题。传统脂质乳剂之所以长期占据主导地位，很大程度上是因为在不牺牲安全性或稳定性的情况下实现大剂量水溶性增溶极为困难。本研究评估了一种无脂质、无防腐剂的1%丙泊酚水溶液配方，该配方由一种新型聚乙二醇-碳水化合物-脂质共轭物——3,3-油酰基-单甲氧基-聚乙二醇（n = 12 平均）醚-丙二胺乳酸内酯（"DOPS-F02"）——实现，凸显了其作为静脉给药高级增溶剂辅料的效能。研究同时考察了溶解能力，并对1%丙泊酚（含2.3% DOPS-F02，以5%葡萄糖为溶剂，置于I型玻璃瓶中）进行了为期24个月的GLP稳定性试验。在固定剂量组合中加入0.11%盐酸利多卡因后，辅料浓度未增加。药代动力学、药效动力学和痛觉反应特征（大鼠爪反射/舔爪模型）与商业对照品（Fresofol）进行了比较。DOPS-F02展现出卓越的增溶效率，在5%葡萄糖或生理盐水中以低至1:2.2的重量比药物/增溶剂比例，将丙泊酚的水溶性提升至80 mg/mL。高压灭菌诱导了可逆的浊点相变，冷却后恢复为透明的各向同性状态。在24个月的稳定性试验中，效力保持在±3%以内，总杂质低于0.3%。在体内实验中，DOPS-F02达到了与Fresofol相当的疗效（翻正反射消失；睡眠时长7.73–7.83分钟）。与通常加重注射疼痛的非脂质制剂不同，DOPS-F02允许与利多卡因无缝共同配制而不发生相分离，将疼痛缓解至接近基线水平。作为一种新型增溶平台，DOPS-F02解决了长达数十年的制剂难题，提供了一套清晰、无脂质的丙泊酚系统，仅需1:2.2的药物/增溶剂比例即可消除乳剂隐患和注射疼痛。

章节摘要

引言

丙泊酚（2,6-二异丙基苯酚）是一种短效催眠药物，通过静脉输注给药，用于全身麻醉的诱导和维持、机械通气成人的镇静以及程序性镇静。在过去四十余年中，丙泊酚已成为最广泛使用的静脉麻醉药，很大程度上取代了硫喷妥钠等巴比妥类药物，成为麻醉诱导和短期镇静的金标准。推动其广泛应用的关键因素

材料

DOPS-F02由LipoSeuticals公司（美国新泽西州蒙茅斯联区）内部合成[17]。美国药典（USP）级丙泊酚由SI Group（德克萨斯州伍德兰兹）无偿提供。盐酸利多卡因（纯度≥99.5%）购自MP Biomedicals（加利福尼亚州欧文市），或USP级盐酸利多卡因由Apex Healthcare Limited（印度安克雷什瓦尔）无偿提供。所有其他化学品和试剂均购自Sigma-Aldrich（密苏里州圣路易斯）或Thermo Fisher Scientific（马萨诸塞州沃尔瑟姆），按原样使用。

溶解度

溶解度筛选结果显示，丙泊酚在18%（w/v）DOPS-F02生理盐水中实现了80 mg/mL的表观（动力学）增溶。该浓度是标准商业制剂浓度（10 mg/mL）的八倍。

将1%丙泊酚制剂（含2.3% DOPS-F02，以5%葡萄糖为溶剂）在121°C下热处理20分钟，使透明溶液暂时转变为不透明的乳白色分散体系（图3）。这种可逆的光学转变是

结论

尽管丙泊酚脂质乳剂在市场上占据主导地位，但仍然存在显著的临床和制剂方面的缺陷。这些问题包括固有的物理不稳定性、需要使用合成的抗菌防腐剂、制剂诱导高脂血症的风险以及高发生率的急性注射疼痛。此外，对商业乳剂中添加的抗菌辅料代谢特征和潜在毒性的安全性担忧依然存在。丙泊酚的

数据可用性

DOPS-F02的详细制造工艺载于PCT申请号WO 2025/029758中。¹⁷

资金支持

本研究项目无第三方资金支持。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

我们衷心感谢Eurofins Advinus Limited（印度班加罗尔）的研究总监和科学家Sachin Joshi、Adithya Nathi、Bhanu Teja和Passang Yangkey在动物实验方面提供的支持；感谢Buderer Drug Company（俄亥俄州珀里斯堡）的Matt Buderer博士在首批工程样品的制备中给予的支持和努力；感谢Magle Chemoswed（瑞典马尔默）的Bodil Gesslein博士在稳定性研究方面提供的支持。

吴年|滕方如