RuxoBEAT随机试验：芦可替尼对比最佳可用疗法一线治疗真性红细胞增多症的疗效与安全性

《Blood Cancer Journal》：Firstline treatment with ruxolitinib versus best available therapy in patients with polycythemia vera: results from the randomized RuxoBEAT trial

　　

芦可替尼（ruxolitinib，RUX）已获批用于羟基脲（hydroxyurea，HU）不耐受/耐药的真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）患者的二线治疗。在此，研究人员在随机多中心RuxoBEAT临床试验（NCT02577926）中评估了RUX对比最佳可用疗法（best available therapy，BAT）作为PV一线治疗的疗效。BAT向RUX的交叉转换可在6个月后进行。RUX组（n=44）和BAT组（n=34）的基线特征具有可比性。主要终点，即第6个月时的临床-血液学完全缓解（clinico-hematologic complete response，CR）率，未达到（2.3% vs. 2.9%，p=1.000）。次要和探索性终点分析显示，RUX在改善血细胞比容、脾肿大以及患者报告的瘙痒和疲劳方面显著优于BAT，但在降低血小板计数方面效果较差。与基线相比，RUX和BAT组在6个月时JAK2^V617F变异等位基因频率（variant allele frequency，VAF）均显著下降。在24个月研究期间，RUX相比BAT在治疗时间和治疗持续时间方面显著更优（p<0.001和p=0.022）。未出现新的安全性信号。这些发现表明，RUX未导致高于BAT的CR率，并提示RUX可能在PV患者一线治疗中诱导具有临床意义的额外疾病改善。

论文解读

研究背景：真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）是一种以骨髓和外周血三系持续扩增为特征的骨髓增殖性肿瘤。PV患者常伴有瘙痒、头痛、注意力问题、头晕和疲劳等疾病相关症状，其发病率和死亡率主要取决于血管并发症以及向post-PV骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）或急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的进展。当前指南要求高危PV患者接受细胞减灭治疗，羟基脲（hydroxyurea，HU）和聚乙二醇干扰素α（peginterferon-alpha，pegIFNa）是该情形下获批药物，但多数患者在这些治疗后仍持续存在PV相关症状。JAK抑制剂芦可替尼（ruxolitinib，RUX）已获批用于HU不耐受或耐药的PV患者；MAJIC-PV试验显示，在这类患者中RUX较最佳可用疗法（best available therapy，BAT）改善无事件生存。研究人员假设RUX作为PV一线治疗在控制疾病及其相关症状方面可能较BAT更有效。此前的预设无效性分析显示，RUX一线治疗PV患者可行。RuxoBEAT报告PV队列随机比较RUX与BAT治疗6个月后的结果，以及持续接受RUX或BAT、或6个月后从BAT交叉至RUX（BAT-CO）患者的24个月结果。该研究发表于《Blood Cancer Journal》。

关键方法概括（不超过250字）：RuxoBEAT为德国多中心、开放标签、两臂2b期随机对照试验（NCT02577926），本文分析PV队列；患者按1:1随机接受RUX或BAT，RUX起始10 mg每日两次（BID）、可增至20 mg BID，BAT包括HU、pegIFNa、其他治疗或无细胞减灭治疗，6个月后BAT不耐受/耐药者可交叉至RUX（BAT-CO）。主要终点为第6个月Barosi临床-血液学完全缓解（CR）；患者报告结局指标（patient-reported outcomes，PROMs）采用修改版MPN-SAF问卷；JAK2^V617F变异等位基因频率（VAF）采用全血基因组DNA二代测序；统计采用改良意向性治疗（modified intention-to-treat，mITT）分析（6个月）和按实际治疗（as-treated）分析（后续），并采用Fisher/卡方检验、Mann-Whitney/Kruskal-Wallis/Wilcoxon检验、Kaplan-Meier/Log-rank检验和Cox回归。样本来自德国多中心RuxoBEAT试验PV队列。

研究结果：
Baseline characteristics and patient disposition：84例患者分配至PV层，6例因筛选失败排除后，78例随机至RUX（n=44）或BAT（n=34，多为HU）；1例从未接受RUX，6个月mITT人群为77例（RUX 43例，BAT 34例）；BAT组17例（50%）交叉至RUX（BAT-CO）。两组基线特征总体可比；BAT组接受既往短期细胞减灭治疗者比例显著高于RUX组（47% vs. 21%，p=0.015），ECOG体能状态在讨论中被指出存在组间差异。BAT由HU（73.5%）、pegIFNa（8.8%）、其他治疗（5.9%）或无细胞减灭治疗（11.8%）组成；RUX中位剂量在起始及24个月期间均为10 mg BID。

Efficacy during the first six months of randomized therapy (RUX vs. BAT)：两组在治疗前6个月较基线均有疾病相关体征/症状改善；RUX显著改善血细胞比容（hematocrit，HCT）、脾肿大及早期饱腹感、盗汗、瘙痒、体重下降和总体生活质量等PROMs，BAT仅显著降低中位血小板计数、白细胞计数、HCT和放血需求，未显著改善脾大小或所测PROM症状。第6个月CR率在RUX与BAT间无显著差异（2.3% vs. 2.9%），主要终点未达到；总缓解（overall response，OR）率在RUX组有更高趋势（p=0.073）。采用较不严格的CR定义时CR率超过20%，但RUX与BAT间CR和OR差异仍不显著。第6个月HCT控制（HCT<45%且无放血）为RUX 76.7% vs. BAT 58.8%（p=0.137）；BAT组血小板计数显著更低（p=0.012），RUX组HCT显著更低（p=0.039），超声评估脾缩小在RUX组更明显（p<0.001）；RUX组瘙痒（p=0.001）和疲劳（p=0.036）显著低于BAT组。RUX和BAT均与基线至第6个月JAK2^V617F VAF显著下降相关（中位下降18.5%和12.9%，p<0.001和p=0.009），但两组间中位VAF或VAF下降无显著差异（p=0.559和p=0.752）。

Safety during the first six months of therapy (RUX vs. BAT)：第6个月两组共310例不良事件（adverse events，AE），RUX组158例、BAT组152例，≥3级AE分别占11.4%和8.6%，RUX组≥3级AE占全部AE比例与BAT无显著差异（p=0.452）；83%患者至少发生1例AE，30%发生≥3级事件；两组安全性仅有小幅差异，未检测到新的安全性信号。

Efficacy beyond six months of therapy (RUX vs. BAT vs. BAT-CO)：24个月时RUX、BAT和BAT-CO组CR和OR率无差异，CR率超过30%、OR率超过80%；最佳OR率分别为RUX 41/43（95.3%）、BAT 13/13（100%）、BAT-CO 17/17（100%）。第24个月三组白细胞、血小板和HCT无显著差异，放血需求无差异（p=0.427）；RUX组脾缩小仍显著优于BAT组，BAT-CO组脾反应居中。第24个月总体PROM评分三组可比；RUX和BAT-CO组瘙痒在24个月时较基线有显著个体内改善，BAT组无；RUX组早期饱腹感和体重下降改善（p<0.001），BAT-CO组盗汗改善（p=0.004）。RUX组中位JAK2^V617F VAF较基线显著下降（p<0.001），BAT（p=0.123）和BAT-CO（p=0.129）组不显著，但24个月VAF或VAF下降在三组间无显著差异（p=0.938）。24个月治疗期间无患者进展为post-PV MF或AML。接受RUX治疗（仅RUX和交叉后RUX合计）的患者中，47/60（78%）在第24个月仍在接受RUX，33/60（55%）在数据截止时仍在接受RUX；仅RUX组与交叉后RUX组在24个月后继续治疗比例相似（p=0.324）。

Safety beyond six months of therapy (RUX vs. BAT vs. BAT-CO)：24个月按实际治疗分析，三组发生AE患者比例差异显著（p=0.006），BAT组较低；进一步分析中唯一显著差异的MEDDRA系统器官类为“血液和淋巴系统疾病”（p=0.009），BAT-CO组数值上高于BAT和RUX组。整个24个月研究期间无新的安全性信号。

Overall survival, duration of treatment and event-free survival：前24个月无患者死亡，总生存（overall survival，OS）在治疗组间无差异。前6个月RUX组治疗时间显著长于BAT组，无事件生存（event-free survival，EFS）在RUX与BAT间无显著差异。对整个24个月研究期进行Cox回归显示，RUX组治疗时间（HR 5.2 [CI 2.89, 9.44]，p<0.001）和缓解持续时间（HR 3.27 [1.19, 9.01]，p=0.022）显著优于BAT组；EFS在RUX组有更高趋势（HR 2.34 [0.88, 6.22]，p=0.089）。主要血栓事件在前6个月RUX组0例、BAT组3例；第6至24个月RUX、BAT和BAT-CO组分别3、2、1例。24个月治疗期间9例主要血栓事件中7例发生在事件前后计数异常的患者，5例与HCT升高（≥45%）相关、3例与白细胞升高相关、3例与血小板升高相关；24个月治疗期间无次要血栓事件。

讨论部分总结：RuxoBEAT是首个在PV一线治疗中随机比较RUX与BAT的试验，两组均有24个月随访。讨论指出，主要终点未达到，6个月CR率在RUX和BAT组均较低；但采用与既往试验相似的疾病缓解标准时，RuxoBEAT一线PV结果与RESPONSE、RESPONSE-2和MAJIC-PV等HU耐药/不耐受PV试验可比。RuxoBEAT第6个月HCT控制优于RESPONSE-2，提示部分疾病参数在一线治疗中控制更好。RUX较BAT改善瘙痒和疲劳，且长期RUX治疗可行，多数RUX治疗患者超过24个月仍继续治疗。安全性分析与RESPONSE和MAJIC-PV相当，24个月内无新安全性信号。局限包括：尽管计划1:1随机，两组存在数值不平衡（44 vs. 34），ECOG体能状态不同，BAT组既往短期细胞减灭治疗显著更常见；6个月后允许BAT交叉至RUX，使6个月后两治疗效应不能完全分开，前6个月为最有信息量的随机比较期；COVID疫情期间提前终止招募导致样本量未达计划、研究把握度下降；将PROMs纳入临床缓解标准存在不确定性；多重检验调整有限，mITT分析中缺失数据按失败处理；BAT以HU为主，可能不反映当前常规治疗。优势包括首个PV一线RUX vs. BAT随机分析、两组24个月随访相同，并显示RUX在控制HCT和脾肿大、缓解PV相关瘙痒和疲劳方面更有效，长期一线RUX治疗可行且有益。

研究结论翻译：这些发现表明，RUX未导致高于BAT的CR率，并提示RUX可能在PV患者一线治疗中诱导具有临床意义的额外疾病改善。因此，具有高度症状性疾病和/或有症状脾肿大的PV患者可能从一线RUX治疗中获益。