ALKBH5通过非酶促机制竞争性抑制PJA1介导的KIF22降解以调控卵母细胞纺锤体组装与减数分裂成熟

《Cell Death & Disease》：ALKBH5 exerts an m6A-independent function to control the spindle assembly in oocytes through KIF22

　　

摘要

ALKBH5通过调节N⁶-甲基腺苷（m⁶A）以维持卵母细胞中母源RNA的稳定性，是卵母细胞质量的关键决定因素。然而，ALKBH5在卵母细胞中除m⁶A以外所发挥的作用尚未见报道。在此，我们发现ALKBH5在小鼠卵母细胞减数分裂成熟过程中表达并定位于纺锤体。在Alkbh5^-/-卵母细胞中出现的异常纺锤体，既可以通过外源过表达野生型Alkbh5得到部分挽救，也可以通过过表达酶活性失活的Alkbh5-H205A得到部分挽救。此外，我们发现ALKBH5与有丝分裂驱动蛋白KIF22结合，而KIF22是纺锤体组装的关键调节因子。从机制上看，ALKBH5基因敲除导致KIF22蛋白经E3泛素连接酶PJA1发生蛋白酶体降解（其mRNA水平并未改变）；ALKBH5与KIF22在共享的HIS-10位点竞争与PJA1结合，而ALKBH5缺失则促进了PJA1介导的KIF22泛素化与降解。综上所述，我们的研究揭示了一种新的非酶促机制：ALKBH5通过竞争与PJA1结合来调节KIF22蛋白的稳定性，从而调控小鼠卵母细胞中的纺锤体组装与减数分裂成熟。本研究拓展了ALKBH5的生物学功能，并为其在m⁶A传统作用之外参与卵母细胞减数分裂的分子调控提供了新的见解。