摘要
两项进展重塑了我们对帕金森病（PD）中α-突触核蛋白（αSyn）的理解。第一，αSyn可通过液-液相分离（LLPS）及相关凝聚途径进行组装，形成凝聚体并最终成熟为路易体样聚集物。尽管传统的高浓度驱动的LLPS需要超生理蛋白浓度，但有报道称膜模板介导的表面凝聚可在体外约10 nM的浓度下实现，这使得该途径在富含脂质、电活性活跃的肠神经系统（ENS）中具有可行性。第二，利用种子扩增检测方法，可在运动症状出现之前在血液中发现具有成核能力的αSyn。本综述探讨了肠道产生的凝聚体来源αSyn是否构成一种经血液传播的种子群体，而该群体被偏向纤维丝的检测方法系统性地低估。我们逐一评估了该假设途径的各个环节，包括肠道特异性LLPS触发因素、释放进入血液循环并在其中的存活、血脑屏障（BBB）穿越以及临床检测，同时区分了确凿证据、间接推论和可检验的假说。许多问题如今已具备实验可行性。分子转子通过微黏度而非交叉β结构来检测凝聚体，凝聚体阶段调控剂已相继问世，以及bemcentinib等受体截获策略为机制探索提供了机会。这些进展共同将化学生物学推向了判定凝聚体来源种子是否参与PD发病机制的前沿位置。
图形摘要
本图展示了一条肠-血-脑通路假说：在肠神经系统（ENS）中通过液-液相分离（LLPS）产生的α-突触核蛋白（αSyn）凝聚体，可能进入细胞外囊泡（EVs）并进入血液循环，穿越血脑屏障（BBB），从而参与脑部病理过程。由于凝聚体阶段的αSyn可能因偏向纤维丝的检测方法（如硫黄素T（ThT）和实时振荡诱导转化（RT-QuIC））而遭到系统性低估，因此提出利用分子转子及其他化学生物学工具来检测这些中间体。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
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