《Clinical and Translational Allergy》：Is It Safe to Reduce Inhaled Corticosteroid Dose in Severe Asthma Patients Receiving Biologic Therapy?
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摘要专业翻译
背景： 生物制剂能够控制重度哮喘，并可能改变其自然病程，其作用超越单纯的症状控制。然而，降阶梯治疗策略尚未标准化，其安全性亦未得到明确证实。
方法： 本单中心回顾性队列研究回顾了接受生物制剂治疗的重度哮喘成人患者（2019年1月至2024年5月）
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背景： 生物制剂能够控制重度哮喘，并可能改变其自然病程，其作用超越单纯的症状控制。然而，降阶梯治疗策略尚未标准化，其安全性亦未得到明确证实。
方法： 本单中心回顾性队列研究回顾了接受生物制剂治疗的重度哮喘成人患者（2019年1月至2024年5月）。研究人员描述了降阶梯策略（停用附加治疗和/或减少吸入性糖皮质激素[ICS]剂量），计算了成功率，并比较了接受与未接受降阶梯治疗两组患者的临床特征。
结果： 共纳入51例患者，其中10例（19.6%）接受奥马珠单抗（omalizumab），34例（66.7%）接受美泊利珠单抗（mepolizumab），7例（13.7%）接受贝那利珠单抗（benralizumab）。排除6例不适合评估降阶梯治疗的患者后，对45例患者进行了比较。其中21例（46.7%）尝试了降阶梯治疗，17例（81.0%）获得成功，成功定义为末次随访时未使用全身性皮质类固醇、无急诊就诊、无失控（哮喘控制测试[ACT] < 20）或无急性加重。最常见的干预措施为ICS剂量减少（n = 7，33.3%）和孟鲁司特（montelukast）停用（n = 7，33.3%）。患者接受生物制剂治疗的平均时长为42.6 ± 14.0个月，减量方案维持了8.15 ± 5.23个月。与未降阶梯组相比，降阶梯组男性比例更高（p = 0.005），随访时间更长（p = 0.007）。
结论： 在本真实世界队列中，降阶梯治疗是可行且看似安全的，大多数患者在不出现控制恶化或急性加重的情况下维持了减量方案。这些发现支持在经仔细筛选且控制良好的患者中实施有监督的治疗最小化策略，为有限的现有文献补充了真实世界证据。
论文解读文章
一、研究背景与目的
哮喘是一种以可变气道炎症为特征的慢性疾病，具有不同的病理生理机制、症状表现和进展过程。根据全球哮喘防治倡议（GINA）的定义，尽管接受高剂量吸入性糖皮质激素-长效β2受体激动剂（ICS-LABA）联合治疗仍无法控制，或在减量时病情恶化的哮喘被定义为重度哮喘。重度哮喘患者是生物制剂的适用人群。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准的生物制剂包括奥马珠单抗（omalizumab，抗IgE）、美泊利珠单抗（mepolizumab）、贝那利珠单抗（benralizumab）和瑞利珠单抗（reslizumab，抗白细胞介素-5/IL-5R）、度普利尤单抗（dupilumab，抗IL-4Rα）以及特泽佩鲁单抗（tezepelumab，抗胸腺基质淋巴细胞生成素[TSLP]）。真实世界研究和随机对照试验已证实这些药物能够改善症状、减少急性加重、急诊就诊和住院，并降低口服皮质类固醇（OCS）的使用。
在重度哮喘治疗中，降阶梯策略在可行时具有重要意义，尤其是对于接受高剂量皮质类固醇或生物制剂治疗的患者。然而，关于生物制剂背景下降阶梯策略的数据仍然有限。虽然OCS减量已有证据支持，但关于停用附加治疗和降低ICS剂量的信息尚不充分。早期降阶梯治疗的证据主要来自奥马珠单抗的研究：2014年一项针对中重度过敏性哮喘患者的Cochrane系统综述发现，与安慰剂相比，奥马珠单抗可显著减少ICS剂量并减少急性加重和住院。近期一项研究显示，2019年至2023年间接受贝那利珠单抗治疗的重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者中，92%实现了ICS剂量减少，96%在48周内维持减量方案而无症状恶化或急性加重。
本研究旨在评估接受生物制剂治疗的重度哮喘患者中降阶梯策略（包括停用附加治疗和减少ICS剂量）的可行性、安全性和临床结局。
二、研究方法概述
本研究为单中心回顾性队列研究，经安卡拉比尔肯特市医院第1号医学科研与伦理审查委员会批准。研究数据来源于该院数据库，纳入2019年1月至2024年5月期间在该院免疫与过敏疾病科连续就诊的所有符合重度哮喘诊断并接受生物制剂治疗的成人患者。纳入标准包括：年龄18至80岁、确诊重度哮喘、接受生物制剂治疗（该院可用的生物制剂为奥马珠单抗、美泊利珠单抗和贝那利珠单抗）、在降阶梯尝试前12个月内无规律每日或隔日维持性OCS使用。排除标准包括：因缺乏临床应答而停用生物制剂、确诊慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘-COPD重叠。所有患者均依据GINA标准由过敏/免疫学或肺病学专科医师确诊。
研究人员收集了社会人口学和表型特征、过敏性和系统性合并症、吸烟习惯、哮喘发病年龄、病程、血嗜酸性粒细胞水平、哮喘表型及所用生物制剂等数据。临床随访数据包括随访时长、GINA治疗阶梯、随访开始和结束时的哮喘药物、哮喘控制测试（ACT）结果以及随访期间附加治疗的停用或ICS剂量减少的尝试情况。表型评估方面，有过敏史且皮肤点刺试验阳性或血清特异性IgE（sIgE）升高的患者被分类为过敏性哮喘；血嗜酸性粒细胞计数> 150个/μL且至少三次测量达标的患者被分类为嗜酸性粒细胞性哮喘。由于该院无法进行呼出气一氧化氮（FeNO）和痰嗜酸性粒细胞检测，未将其用于表型分型。
接受生物制剂治疗≥ 12个月的患者，若ACT评分> 19且前一年无急性加重、无OCS使用、无哮喘相关急诊就诊或住院，则进行附加药物减量或ICS剂量减少。降阶梯干预首先停用附加控制药物（先停长效抗胆碱能药物[LAMA]，再停孟鲁司特），随后逐步降低ICS剂量（高→中→低）。已接受低剂量ICS或ICS/LABA的患者不进行剂量递减。患者每月随访。降阶梯成功定义为在随访期间维持减量方案而无症状恶化、急救药物使用增加、肺功能下降或急性加重；失败定义为出现上述任一情况而需恢复原剂量。具有临床意义的肺功能下降定义为FEV1较降阶梯前基线下降≥ 10%。急性加重依据GINA定义为需要全身性皮质类固醇和/或哮喘相关急诊就诊或住院的哮喘恶化。统计分析使用IBM SPSS 26.0，正态分布连续变量以均值±标准差表示并采用独立样本t检验比较，非正态分布变量以中位数（最小值-最大值）表示并采用Mann-Whitney U检验，分类变量采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验，组内比较采用配对样本t检验或Wilcoxon符号秩检验。
三、研究结果
3.1 患者特征： 共纳入51例重度哮喘患者，其中奥马珠单抗10例（19.6%）、美泊利珠单抗34例（66.7%）、贝那利珠单抗7例（13.7%）。平均年龄47.31 ± 12.77岁，女性29例（56.9%）。哮喘表型分布为：非过敏性嗜酸性粒细胞性23例（45.1%）、过敏性嗜酸性粒细胞性20例（39.2%）、过敏性非嗜酸性粒细胞性8例（15.7%）。84.3%的患者血嗜酸性粒细胞计数超过300个/μL（均值1027.3 ± 930.0）。33.3%患者合并过敏性鼻炎，54.9%合并慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）。
3.2 降阶梯前基线治疗特征： 降阶梯前，8例（38.1%）使用高剂量ICS/LABA，4例（19.0%）使用高剂量ICS/LABA+孟鲁司特，6例（28.6%）使用中剂量ICS/LABA+孟鲁司特，2例（9.5%）使用中剂量ICS/LABA，1例（4.8%）使用高剂量ICS/LABA+孟鲁司特+LAMA。
3.3 降阶梯干预： 排除6例不适合评估的患者后，45例纳入组间比较。21例（46.7%；95% CI，32.9%–61.0%）尝试降阶梯，17例（81.0%；95% CI，60.0%–92.3%）成功。ICS剂量减少作为唯一干预措施的有7例（33.3%），孟鲁司特停用作为唯一干预措施的有7例（33.3%），两者同时进行的有6例（28.6%）。LAMA停用1例（4.8%）。末次随访时，12例（57.1%）使用中剂量ICS/LABA，5例（23.8%）使用高剂量ICS/LABA，2例（9.5%）使用中剂量ICS/LABA+孟鲁司特，2例（9.5%）使用低剂量ICS/LABA。降阶梯启动后平均随访8.15 ± 5.23个月。ACT评分在降阶梯时和末次随访时分别为23.90 ± 1.22和23.76 ± 1.76（p = 0.723），FEV1（L）分别为3.06 ± 0.86和2.75 ± 0.82（p = 0.230），FEV1/FVC分别为75.29 ± 8.75%和76.57 ± 8.54%（p = 0.729），均无显著恶化。
3.4 降阶梯失败病例： 4例（19.0%）降阶梯失败，均为非过敏性嗜酸性粒细胞性表型、接受美泊利珠单抗治疗、维持中剂量ICS/LABA（1例另加孟鲁司特），其中2例合并CRSwNP。2例出现症状失控（ACT 23→19和25→18）而无急性加重，需恢复原剂量；另2例发生哮喘急性加重。发生急性加重的2例基线血嗜酸性粒细胞计数较高（1260和3170个/μL），而症状失控的2例计数较低（440和380个/μL）。
3.5 降阶梯后临床结局： 21例接受降阶梯的患者中8例随访至少12个月，其中7例在整个随访期间维持减量方案而无治疗失败。ACT、FEV1（L）和FEV1/FVC在降阶梯时与末次随访之间均无显著恶化。
3.6 降阶梯组与非降阶梯组比较： 降阶梯组男性比例显著更高（66.7% vs. 25.0%，p = 0.005），随访时间显著更长（44个月 vs. 28个月，p = 0.007）。女性患者过敏性鼻炎比例高于男性（44.0% vs. 15.0%，p = 0.037）。降阶梯组前一年急性加重次数更少（中位数0 vs. 1，p < 0.001），但这一差异反映了选择设计而非独立关联。两组在最终FEV1、ACT评分和嗜酸性粒细胞计数方面无显著差异。降阶梯组哮喘发病年龄呈更早趋势（28.4岁 vs. 34.8岁，p = 0.090）。
3.7 生物制剂组间比较： 奥马珠单抗治疗患者中4/10（40.0%）尝试降阶梯，美泊利珠单抗治疗患者中17/34（50.0%）尝试降阶梯。在45例纳入组间比较的患者中，生物制剂分布无显著组间差异（p = 0.326）。
四、讨论与结论
本研究的主要发现是，在接受生物制剂治疗的重度哮喘患者中，81%成功实施了降阶梯干预，并在平均8.15 ± 5.23个月内维持减量方案，症状控制、肺功能、急性加重和全身性皮质类固醇需求均无显著恶化。这一结果与SHAMAL研究一致——该研究中92%接受贝那利珠单抗治疗的患者实现了ICS剂量减少，但完全停用维持性ICS与部分患者肺功能下降相关。本研究中治疗降至低剂量ICS/LABA阶梯而未完全停用ICS，成功率达81%。与ANDHI研究一致——该研究显示贝那利珠单抗治疗与多种背景控制药物停用相关（LAMA 39.4%、LTRA 33.7%、LABA 11.9%），本队列中孟鲁司特停用率为33.3%，ICS减量与孟鲁司特停用同时实现率为28.6%。奥马珠单抗相关证据也支持降阶梯：2021年真实世界研究报告40.3%患者实现ICS/LABA剂量减少，与本研究33.3%的ICS减量率相当。
降阶梯失败病例虽少（n = 4），但呈现高度一致的临床特征——非过敏性嗜酸性粒细胞性表型、美泊利珠单抗治疗、半数合并CRSwNP，提示部分患者尽管接受生物制剂治疗仍部分依赖维持性ICS。发生急性加重者血嗜酸性粒细胞计数更高，提示嗜酸性粒细胞谱系中可能存在不同的治疗失败机制。男性在降阶梯组中更常见，女性患者更常合并过敏性鼻炎，既往研究也报告女性重度哮喘患者症状控制更差、急性加重相关医疗资源使用更多，可能影响了女性患者降阶梯的实施率。降阶梯组哮喘发病年龄呈更早趋势，与既往证据一致——儿童期发病哮喘患者可能更易在ICS减量后维持疾病控制。
本研究的优势在于评估了真实世界队列中接受生物制剂治疗的重度哮喘患者的降阶梯策略，该领域证据仍然有限。局限性包括：回顾性设计、样本量较小、降阶梯后平均随访时间（8.15 ± 5.23个月）可能不足以充分评估长期稳定性、缺乏FeNO和痰嗜酸性粒细胞检测数据。
研究结论： 本研究结果支持重度哮喘治疗降阶梯的可行性，提示在经仔细筛选的接受生物制剂治疗的重度过敏性或嗜酸性粒细胞性哮喘患者中，按照GINA推荐实施有监督的降阶梯策略可能是可行且安全的。鉴于长期皮质类固醇暴露的公认不良效应和慢性哮喘管理的沉重负担，将治疗优化至最低有效强度仍是重要的临床目标。需要更大规模的前瞻性多中心研究来识别降阶梯成功的预测因素并建立循证的治疗减量方案。除随机对照试验外，真实世界研究和患者登记系统对于评估降阶梯策略在常规临床实践中的长期有效性、安全性和普适性至关重要。
