中国健康男性受试者中恩杂鲁胺软胶囊两种制剂在空腹和进食条件下的生物等效性研究

《Clinical Pharmacology in Drug Development》：A Bioequivalence Study of Two Formulations of Enzalutamide Soft Capsules in Healthy Chinese Male Subjects

　　

恩杂鲁胺是一种口服第二代雄激素受体抑制剂，用于晚期前列腺癌。本研究在空腹和进食条件下，评估了一种新开发的恩杂鲁胺仿制软胶囊（受试制剂）与参比制剂（XTANDI）在中国健康成人中的药代动力学（PK）、生物等效性（BE）和安全性。开展了一项单中心、随机、开放、两周期、两序列交叉研究，共72名男性受试者（36名空腹，36名进食）。每名受试者接受单次40 mg的受试制剂或参比制剂，两次给药间隔34天洗脱期。给药后采集血样至72 h。采用非房室分析计算PK参数（C_max和AUC_{0-72 h}）。通过几何均值比（GMRs）的90%置信区间（CIs）评估BE。整个研究期间监测安全性。在空腹和进食条件下，C_max和AUC_{0-72 h}的GMRs的90%CIs均在预定义的80%–125% BE范围内。两种制剂均表现出良好的单次给药安全性特征，未报告严重不良事件。受试恩杂鲁胺软胶囊在中国健康志愿者中与参比制剂生物等效，显示出相似的PK特征和安全性。本研究提供了支持该仿制药在中国临床使用的群体特异性PK证据。

前列腺癌（PCa）是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展高度依赖雄激素受体（AR）信号通路。雄激素剥夺治疗（ADT）是晚期疾病的标准全身治疗，但多数患者最终在1～2年内进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。恩杂鲁胺作为第二代AR信号抑制剂，通过阻断雄激素结合、抑制AR核转位及DNA结合，有效延缓CRPC进展。与第一代AR抑制剂比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺可提供更持久、更有效的AR通路抑制，改善转移性及非转移性CRPC患者的总生存期和无进展生存期。然而，原研药价格昂贵，临床需求不断增长，开发高质量仿制药对提高药物可及性、减轻医疗负担至关重要。为此，研究人员开展本研究，旨在评估一种新开发的恩杂鲁胺仿制软胶囊（受试制剂）与参比制剂在中国健康成人中的生物等效性（BE）、药代动力学（PK）和安全性，为临床使用提供群体特异性PK证据。

研究人员采用单中心、随机、开放、两周期、两序列、单剂量交叉设计，在空腹和进食条件下分别纳入36名健康中国男性受试者，共72名。每名受试者在两个周期分别接受单次40 mg受试制剂或参比制剂，间隔34天洗脱期。给药后按预设时间点采集血样至72 h，采用非房室分析计算C_max和AUC_{0-72 h}等PK参数。通过受试制剂与参比制剂几何均值比（GMR）的90%置信区间（CI）评估BE，预定义范围为80.00%–125.00%。研究同时监测生命体征、实验室检查及不良事件等安全性指标。

本研究样本来自健康中国男性受试者（空腹组36例，进食组36例），研究经甘肃省人民医院医学伦理委员会批准。关键方法包括：采用PASS软件基于2×2交叉设计估算样本量，SAS 9.4生成1:1区组随机序列；血浆中恩杂鲁胺浓度采用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）定量，以恩杂鲁胺-d6为内标，通过蛋白沉淀法提取；使用Phoenix WinNonlin 8.3进行非房室分析计算PK参数，SAS 9.4构建混合效应模型进行方差分析，以90%CI评价BE。

受试者情况：空腹组筛选76例，入组36例，其中4例退出（尿吗啡阳性、撤回知情同意、给药错误、发热各1例），32例完成；进食组筛选60例，入组36例，4例退出（3例撤回知情同意，1例依从性差），32例完成。两组受试者基线人口学特征均衡。

药代动力学特征：第二周期给药前血浆恩杂鲁胺浓度均低于定量下限（LLOQ），无残留效应。与空腹条件相比，进食条件下受试制剂C_max降低约35.4%，T_max延长约1小时，而AUC_{0-72 h}基本一致。

生物等效性评估：在空腹和进食条件下，受试制剂与参比制剂的C_max和AUC_{0-72 h}的GMR 90%CI均完全位于80.00%–125.00%预设BE范围内，据此判定两种制剂生物等效。

安全性评估：空腹状态下共发生4例不良事件（AE），受试制剂组2例（胆红素升高、甘油三酯升高，均为1级），参比制剂组2例（胆红素升高1级、上呼吸道感染2级）；进食状态下共发生4例AE，受试制剂组1例（尿红细胞阳性，1级），参比制剂组3例（尿红细胞阳性1级、腹部不适2级、肝功能异常1级）。除上呼吸道感染和腹部不适评估为与药物不太可能相关外，其余AE均可能相关。无3～5级AE，无导致停药AE，所有AE均恢复。

讨论指出，AUC_{0-72 h}作为主要暴露指标是合理的：恩杂鲁胺在中国健康受试者中终末半衰期约90.7小时，且NMPA（2016）和ICH M13A（2024）指南允许长半衰期药物采用截断AUC。72小时采样覆盖了完整吸收相，且所有受试者72小时浓度均可定量，支持AUC_{0-72 h}的可靠性。由于采样未覆盖一个完整半衰期，λ_z和t_1/2未予报告，以避免不精确估计。BE评估仅测定母药恩杂鲁胺，符合NMPA（2024）指导原则。进食条件下C_max降低、T_max延长但AUC不变，提示食物可能延缓吸收速率但不影响吸收程度；但由于进食与空腹比较并非同一受试者直接交叉设计，该差异不能明确归因于食物效应，仅为描述性。安全性结果与既往研究一致。结论：在中国健康男性志愿者中，恩杂鲁胺40 mg软胶囊受试制剂在空腹和进食条件下均与参比制剂生物等效，两种制剂在单次40 mg剂量下均表现出良好的安全性。