肾移植术后骨折风险与骨健康管理之间的不一致性：一项全国性队列研究

《Clinical Transplantation》：Discordance Between Fracture Risk and Bone Health Management After Kidney Transplantation: A Nationwide Cohort Study

　　

背景：骨量丢失和骨折是肾移植（KT）术后的关键并发症。研究人员在一项全国性肾移植队列中评估了按年龄分层的筛查实践、治疗模式和骨折发生率。 方法：利用韩国国民健康保险服务数据库（2003–2020年），研究人员分析了34 758例成年肾移植受者。按年龄组（< 50岁、50–64岁、≥ 65岁）评估了筛查实践（骨密度[BMD]检测）、药物连续性和新发骨折情况。 结果：在中位随访8.4年期间，63.8%的受者接受了骨密度检测，但仅29.9%在移植后第一年内接受了筛查。总体骨折发生率为1.2/100人年（PY），在≥ 65岁受者中增至3.9/100人年（与< 50岁相比，IRR 5.41）。老年受者的超额骨折风险在所有移植后时间区间持续存在（调整后SHR在< 1年、1–5年和≥ 5年分别为4.18、4.23和3.61）。尽管移植前骨折史与移植后骨折风险增加5.2至7.6倍相关，但伴有既往骨折的年轻患者的筛查实践并未得到一致强化。 结论：移植后骨健康管理的特点是评估延迟和风险分层筛查不足。需要采取风险适应策略来改善早期筛查和持续治疗，尤其是针对高风险受者。

论文解读

一、研究背景与目的

肾移植（KT）是终末期肾病的首选治疗方式，相较于透析具有更优的生存获益。随着移植物存活率的显著改善，临床关注重点已从排斥反应预防转向长期合并症管理。其中，慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）仍是一个关键但常被忽视的挑战。肾移植受者由于既存的肾性骨营养不良和免疫抑制剂的骨毒性作用，面临快速骨量丢失，其骨折风险显著高于普通人群，且骨折与显著的发病率和死亡率相关。

尽管改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南推荐在骨密度检测结果可能影响治疗决策时进行骨密度（BMD）筛查以评估骨折风险，但临床实践中往往以移植物存活为自然优先关注点，骨健康监测在移植后环境中常被相对忽视。既往研究已显示移植后骨密度检测及其对临床决策影响存在显著异质性。然而，关于亚洲肾移植受者长期骨健康管理的综合数据仍然匮乏。因此，本研究旨在利用覆盖18年的韩国全国性队列，调查骨密度筛查模式、药物连续性和骨折风险，为弥合移植后护理的差距提供证据。

二、研究设计与主要方法

研究人员利用韩国国民健康保险服务（NHIS）全国性理赔数据库开展了一项回顾性队列研究，覆盖2002年1月1日至2020年12月31日。研究纳入2003年1月1日至2020年12月31日期间接受肾移植的成年慢性肾脏病（ICD-10编码N18、N19）患者，共34 758例。排除标准包括移植时年龄小于18岁、有恶性肿瘤病史以及在索引日期前1年回顾期内接受过甲状旁腺切除术的患者。索引日期定义为肾移植手术日期。

研究评估了三个关键领域：诊断监测（骨密度筛查的累积发生率和时间）、治疗连续性（抗骨质疏松药物的启动、维持和停用）以及临床骨折结局。骨折通过ICD-10诊断编码确定，包括四个主要骨质疏松性骨折部位——髋部、椎体、腕部和肱骨——以及踝部骨折。统计分析采用泊松模型估算发病率比（IRR），多变量Cox比例风险模型和Fine-Gray亚分布风险模型用于评估骨折风险，后者将死亡和移植物失败作为竞争事件纳入。

三、研究结果

3.1 肾移植受者的基线骨健康特征

在34 758例肾移植受者中，移植前骨健康评估和药物干预的实施频率较低。共有354例（1.0%）有骨折史，406例（1.2%）在移植前接受过抗骨质疏松药物治疗。移植前一年内进行骨密度检测的比例为21.4%。按年龄分层分析显示，虽然≥ 65岁年龄组移植前骨折患病率（3.3%）和药物史比例（3.7%）最高，但骨密度检测率在50–64岁年龄组最高。这表明骨折相关风险与筛查强度之间存在错配：老年候选者尽管既往骨折负担更大，但在移植前并未被优先进行骨密度评估。

3.2 移植后骨密度检测模式

在中位随访3083天期间，63.8%的患者接受了骨密度检测（14.6/100人年）。≥ 65岁年龄组的检测率显著高于50–64岁组（IRR 1.20）和< 50岁组（IRR 1.89）。然而，仅29.9%的总体队列在移植后第一年内接受了首次骨密度扫描。首次骨密度检测的中位时间在各年龄组间相似（363–382天），表明超过一半接受检测的受者初始评估在移植后约一年或更晚进行。纳入死亡和移植物失败作为竞争事件的累积发生率函数（CIF）分析显示，尽管≥ 65岁年龄组骨折风险最高，但其在整个随访期间的骨密度检测累积发生率最低，长期检测率约54.1%，而< 50岁和50–64岁年龄组分别为64.0%和65.2%。在接受至少一次移植后骨密度检测的受者中，61.4%在随访期间接受了第二次检测，≥ 65岁年龄组的重复检测率最低（47.4%未接受第二次检测）。

3.3 移植后骨质疏松性骨折的发生率和时机

移植后骨质疏松性骨折的总体发生率为1.2/100人年，首次骨折的中位时间为1990天。≥ 65岁年龄组的发生率为3.9/100人年，50–64岁组为1.9/100人年，< 50岁组为0.7/100人年。老年受者的风险比< 50岁者高5.4倍（IRR 5.41）。多变量Cox分析显示，与< 50岁受者相比，50–64岁受者骨折风险高2.5倍（HR 2.538），≥ 65岁受者高5.0倍（HR 5.013）。Fine-Gray模型将死亡作为竞争事件纳入后，亚分布风险比有所衰减但仍显著（50–64岁SHR 2.281；≥ 65岁SHR 3.006）。时间区间分层分析显示，≥ 65岁受者相对于< 50岁受者的SHR在移植后第一年（4.181）、1–5年（4.233）和5年以上（3.609）均持续升高，表明老年年龄赋予整个移植后病程中持续、与时间无关的骨折易感性。

3.4 骨质疏松药物使用和中断模式

移植后骨质疏松药物启动率为1.9/100人年（占总体队列的15.6%）。尽管≥ 65岁年龄组的治疗率最高（4.7/100人年），但在406例接受移植前骨质疏松治疗的患者中，44.8%在移植后第一年内未接受骨质疏松药物。停药在老年受者中最常见（50.6%）。不同药物类别的维持率无显著差异（双膦酸盐55.1%、地舒单抗25.0%、SERM 36.4%）。在无既往骨质疏松药物的患者中，启动移植后治疗者的骨折风险更高（调整后SHR 1.811），这可能反映了适应症偏倚。在既往用药者中，移植后治疗持续状态与骨折风险无显著差异，但样本量有限。

3.5 骨健康管理的时间趋势

按日历时期分层分析显示，骨健康管理随时间逐步但未完全改善。移植后1年内骨密度检测率从2003–2008年的25.7%逐步上升至2018–2020年的36.2%，骨质疏松药物启动率从1.7/100人年增加至4.7/100人年，老年受者增幅最显著（≥ 65岁：3.9至8.3/100人年）。然而，即使在最近的时期（2018–2020年），接受移植后第一年内骨密度检测的受者仍不足40%。总体骨折发生率在研究期间未下降（1.1至1.6/100人年），这可能反映了随时间推移移植人群向老年、高风险受者的渐进性人口统计学转变（2003–2008年≥ 65岁占3.4%；2018–2020年占11.6%）。

3.6 移植前骨折对移植后结局的影响

移植前骨折史与移植后骨折风险增加在所有年龄组均密切相关（≥ 65岁：IRR 5.17；50–64岁：IRR 5.67；< 50岁：IRR 7.58）。尽管风险显著升高，筛查强度并未因骨折史而持续不同。在≥ 65岁受者中，有既往骨折者比无骨折者接受更频繁的骨密度检测（38.4 vs. 22.6/100人年；IRR 1.70）。然而，在< 65岁受者中，有既往骨折者的骨密度检测率并未显著高于无骨折者（50–64岁：IRR 1.16；< 50岁：IRR 1.26）。将骨折史回顾期延长至移植前3年的敏感性分析结果与主要分析一致。

四、讨论与结论

本研究表明，肾移植受者的骨健康管理以早期评估延迟和风险分层筛查不足为特征。尽管总体骨折发生率为1.2/100人年，但不足三分之一的受者在移植后第一年内接受了首次骨密度评估。重要的是，尽管移植前骨折史与移植后骨折风险显著升高相关（增加5.2–7.6倍），这些高风险个体的骨密度检测率并未持续提高，尤其是在< 65岁受者中。时间趋势分析显示管理逐步改善但仍不充分，最近的时期中移植后一年内接受骨密度检测的受者仍不足40%。研究还强调了年轻受者伴既往骨折史这一临床盲点：尽管后续骨折风险增加7.6倍，该群体并未比无骨折史者接受显著更多的骨密度筛查。FRAX工具仅验证适用于40–90岁个体，无法应用于更年轻患者，且其判别准确性有限（AUC 0.62），加上国家报销系统优先考虑绝对BMD T值而非临床风险因素，进一步限制了其实际应用。

研究结论为：在这项长期全国性队列中，韩国移植后骨健康管理的特点是早期风险评估延迟和风险分层筛查不足。尽管存在可测量的骨折负担——尤其是老年受者骨折的早期聚集和既往骨折者风险显著升高——早期骨密度评估和骨质疏松治疗的维持并未得到一致实施。这些发现强调需要更明确、移植特异性的骨健康建议，清晰定义早期骨密度评估的时机和高风险患者药物维持策略。加强指南清晰度并促进其在常规临床实践中的实施，可能有助于弥合肾移植受者骨折风险与预防性护理之间的差距。