NICE靶向治疗非小细胞肺癌技术评估中效用值评估方法：批判性审视与建议

《The European Journal of Health Economics》：Approaches to utility value assessment in NICE technology appraisals of targeted therapies for non-small-cell lung cancer: a critical examination and recommendations

　　

专业术语翻译论文摘要 摘要 目的：本研究旨在评估过去十年间英国国家健康与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）针对晚期或转移性非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）靶向治疗的单技术评估（single technology appraisals, STAs）中效用值（utility values）的应用、方法论及一致性。 方法：研究人员对2012年至2022年间NICE关于NSCLC靶向治疗的STAs进行了综述，重点关注四个关键方面：（1）按经济模型结构定义的健康状态（health state）对应的效用值；（2）这些效用值的主要来源；（3）用于推导生活质量效用值的方法；（4）负效用（disutilities）或效用减损（utility decrements）的应用。 结果：在纳入的16项靶向治疗评估中，研究人员发现过去十年间NICE评估的成本效用分析（cost-utility analyses, CUAs）中效用值的应用、方法论和一致性存在显著差异。大多数评估采用健康状态特异性效用值，其中无进展（progression free）状态值主要来源于临床试验，而疾病进展（progressed disease）状态值则更常来源于外部文献。不良事件的负效用应用方式不一致，且未报告按年龄分层的数据。 结论：增强方法论一致性并纳入最新且具有代表性的效用数据，特别是针对疾病进展状态和不良事件的数据，将有助于加强NICE对NSCLC靶向治疗技术评估的稳健性、透明度和可比性。

论文解读

一、研究背景与意义

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的80%至90%。NSCLC患者常因身体、心理和认知等多重挑战而经历健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）的显著下降。生活质量不仅受到疾病本身的影响——如咳嗽、胸痛、呼吸困难和疲劳等症状——还受到治疗不良事件的负面影响。因此，改善生活质量是NSCLC管理中的一个重要治疗目标。

成本效用分析（CUA）通过将增量成本除以增量质量调整生命年（quality-adjusted life years, QALYs）来衡量治疗结局。用于计算QALYs的效用值通常来源于EuroQol 5维度问卷（EQ-5D）等通用测量工具。然而，为了表征肺癌特有的疾病负担和生活质量损害，临床试验中通常还会采集疾病特异性患者报告结局指标（patient reported outcome measures, PROMs），如欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的生活质量问卷核心30项（QLQ-C30）及其肺癌特异性量表QLQ-LC13。尽管生活质量是增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）的重要组成部分，但准确测量和整合效用值仍具有挑战性。

过去十年中，针对突变阳性疾病的靶向治疗显著改变了NSCLC的治疗格局。值得注意的是，突变驱动的NSCLC越来越多地影响较年轻、常为不吸烟的人群，EGFR（表皮生长因子受体）突变患者平均确诊年龄约62岁，ALK（间变性淋巴瘤激酶）重排约52岁，ROS1阳性（c-ros致癌基因1）约50岁。这一人口统计学转变对生活质量具有重要影响。既往综述主要关注临床试验中PROMs的使用和报告情况，并未考察患者报告结局如何转化为效用值并用于卫生技术评估（HTA）中的成本效果模型。本研究旨在批判性评估过去十年间NICE通过STAs评估晚期或转移性NSCLC靶向治疗时，CUA中效用值的应用、方法论和一致性，重点关注ICER中未被充分探索的"效果"组成部分。

二、主要研究方法

研究人员对2012年1月1日至2022年1月1日期间NICE关于NSCLC靶向治疗的STAs进行了系统综述。检索策略聚焦于"非小细胞肺癌"和"NSCLC"等检索词，应用了来源（NICE）、证据类型（指南与政策、处方与技术信息）等筛选条件。排除了"终止"、"开发中"的评估以及多项技术评估（MTAs）和非靶向治疗评估。最终纳入16项针对NSCLC靶向治疗的评估。研究人员从最新的NICE委员会文件和委员会幻灯片中筛选和提取数据，并辅以早期评估轮次的委员会文件以补充缺失数据。采用标准化数据提取表系统评估每项STA中呈现的信息，包括靶向适应症、临床试验数据、经济模型结构、效用值信息（分别报告NICE评估委员会和提交公司的数据，按健康状态分类）、负效用或效用减损、效用值和负效用的主要来源，以及用于将PROMs数据映射至EQ-5D的映射方法。所有数据由两名研究人员独立筛选，分歧通过共识解决。

三、研究结果

效用值应用概况：在16项STAs中，有14项（87.5%）NICE结论认为最适宜将相同效用值应用于模型的两个治疗组，采用"健康状态效用"（health state utility, HSU）方法而非治疗特异性效用方法。没有任何评估对不同年龄组的NSCLC患者进行效用值分层分析。

EGFR突变阳性NSCLC疾病状态的效用值：针对EGFR突变治疗（厄洛替尼TA258、阿法替尼TA310、耐昔妥珠单抗TA411、达克替尼TA595和奥希替尼TA654），大多数评估聚焦一线适应症，仅一项评估关注二线使用（奥希替尼TA654）。NICE应用于一线无进展状态的中位HSU值为0.77（范围0.700–0.794），疾病进展状态为0.678（范围0.500–0.730）。二线治疗中，无进展HSU为0.751（范围0.670–0.831），疾病进展HSU为0.678（范围0.640–0.715）。值得注意的是，EGFR阳性治疗中，一线和二线治疗的疾病进展状态效用值非常相似，提示一旦发生疾病进展，无论既往治疗或治疗顺序如何，患者经历的生活质量下降程度相当。

ALK阳性突变NSCLC：四项技术评估针对一线治疗（克唑替尼TA406、色瑞替尼TA500、阿来替尼TA536和布格替尼TA670），三项针对二线治疗（色瑞替尼TA395、克唑替尼TA422和布格替尼TA571），一项聚焦二线和/或三线治疗（劳拉替尼TA628）。一线治疗中，无进展状态中位HSU为0.810（范围0.810–0.814）；疾病进展状态中，三状态模型使用中位值0.710（范围0.560–0.780），四状态模型中非中枢神经系统（non-CNS）为0.565，CNS为0.520。二线治疗中，无进展中位HSU为0.753（范围0.713–0.793），疾病进展为0.691（范围0.650–0.732）。仅两项评估（布格替尼TA571和劳拉替尼TA628）在疾病进展健康状态中纳入了"治疗中"和"治疗停止"的HSU值。

ROS1阳性突变NSCLC：两项技术评估（克唑替尼TA529和恩曲替尼TA643）均针对一线及后续治疗。NICE考虑的无进展状态中位HSU值为0.810，疾病进展状态为0.660。

公司获取EQ-5D-3L效用值所用来源：在88%（16项中14项）的评估中，效用值来源于评估治疗的关键临床试验。一项评估（克唑替尼TA529）使用ALK阳性NSCLC适应症的代理数据来估计ROS1阳性NSCLC适应症的值，另一项（厄洛替尼TA258）应用了Nafees等人的效用值。在44%的评估中，生活质量数据通过EQ-5D-3L值集在主临床试验中收集。两项评估（13%）使用van Hout等人的方法将EQ-5D-5L数据映射至3L版本。在31%的评估中，生活质量通过EORTC QLQ-C30工具收集，其中四项使用Longworth等人和Young等人的方法映射至EQ-5D-3L，一项（色瑞替尼TA395）使用Proskorovsky等人的方法进行映射。

NICE应用效用值所用来源：无进展健康状态中，19个HSU值中有11个（58%）主要来源于主临床试验，两个（10.5%）基于不同来源效用值的组合，两个（10.5%）来源于其他技术评估，四个（21%）来源未报告。疾病进展健康状态中，22个HSU值最常来源于外部文献（7个，32%）或来源未报告（6个，27%），不同来源效用值组合使用四次（18%），来源于主试验三个（14%），来源于其他技术评估两个（9%）。外部文献来源包括Chouaid等人（三项评估引用）、Roughley等人（两项评估引用）、Khan等人（TA411引用）和Labbé等人（TA628引用）。Chouaid等人的应用方式在各评估中有所不同：TA500中作为加权平均值，TA571中作为"治疗停止"的0.15效用减损，TA628中作为"治疗停止"的固定效用值0.46。

应用的负效用：在16项评估中的8项（50%）（厄洛替尼TA258、阿法替尼TA310、色瑞替尼TA395、耐昔妥珠单抗TA411、达克替尼TA595、恩曲替尼TA643、奥希替尼TA653和奥希替尼TA654）中，纳入了3/4级不良事件的负效用，通常作为经济模型中单个周期的一次性减损。这些值来源于临床试验数据或文献，其中Nafees等人的研究被频繁引用。方法学差异在TA571和TA670中有所体现：TA571应用-0.0678的3/4级负效用，乘以每周期概率和基于ALTA试验数据的加权周期数，产生较大的每周期负效用（布格替尼-0.0048，色瑞替尼-0.0076）；TA670则使用来自ALTA-1L的较小负效用-0.037，假设单个28天周期，产生较小的每周期效用减损（布格替尼-0.00082，克唑替尼-0.00123，阿来替尼0.0003）。在6项评估（37.5%）中未应用负效用调整，因为这些评估的生活质量数据直接来源于临床试验，患者报告结局已捕获治疗的整体影响（包括不良事件），额外建模负效用可能导致不良事件负担的高估。

四、讨论与结论

讨论：本研究发现过去十年间NICE评估的CUA中效用值的应用、方法论和一致性存在显著差异。大多数评估采用健康状态特异性效用，无进展值主要来源于临床试验，疾病进展值更常来源于外部文献。所有评估均未观察到按年龄分层的效用值。不良事件的负效用应用不一致，半数评估纳入，而其他评估为避免潜在重复计算而排除——特别是当基于试验的患者报告结局已捕获这些效应时。相比之下，当效用值来源于外部文献或不良事件影响未反映在健康状态效用中时，负效用更常被纳入。研究人员建议，当健康状态效用值来源于接受治疗患者的试验性EQ-5D或其他PROM数据时，通常应排除不良事件负效用，以避免重复计算治疗相关毒性的生活质量影响。对于轻度或短暂不良事件以及各治疗组事件率相似的情况，排除也可能适当。相反，当严重的、临床意义重大的不良事件未充分反映在基础效用值中时——特别是效用值来源于外部文献且非治疗特异性时——应应用不良事件负效用。

值得注意的是，疾病进展状态效用值的推导方法差异显著。Chouaid等人的研究是最常被引用的来源，但该研究于2013年之前进行，当时铂类化疗是大多数晚期NSCLC患者的标准治疗。此后，治疗格局已发生显著变化，引入了针对更广泛突变的先进靶向治疗和免疫治疗，这意味着该研究的生活质量数据可能无法完全反映当前接受靶向治疗患者的体验。年龄分层效用值未在任何评估中应用，尽管突变驱动NSCLC日益影响较年轻、常为不吸烟的人群（平均年龄范围50至62岁）。50岁患者和75岁患者对五年生存获益的感知和价值评价可能非常不同。不良事件负效用的建模方法也差异显著，不良事件的影响需要根据临床试验中捕获的实际不良事件持续时间更好地反映，而非仅作为一次性周期。

结论：本综述发现，NICE针对晚期NSCLC靶向治疗的STA过程中，CUA中效用值的选择、推导和应用存在显著差异。关键临床试验推导的效用估计与NICE最终偏好的HSU值之间存在差异，疾病进展效用值的来源方法和不良事件负效用的建模方式也存在差异。虽然这种差异反映了效用测量的复杂性，但也为改善基于QALY的成本效果结局的一致性、透明度和可比性提供了机会。推进方法学对齐并促进使用更新、更具代表性的效用数据——特别是针对疾病后期阶段和治疗引发的不良事件——有助于加强卫生技术评估的整体质量和可靠性，并支持更明智、更透明的决策。