在低风险口腔肿瘤切除术中联合使用硝基咪唑类预防药物的安全性与有效性：一项随机对照试验

《Journal of Stomatology Oral and Maxillofacial Surgery》：Safety and Efficacy of Adjunctive Prophylactic Nitroimidazoles in Low-Risk Intraoral Tumor Resection: A Randomized Controlled Trial

　　摘要
背景
口腔颌面外科手术中的手术部位感染（SSIs）主要是由多种微生物引起的，其中厌氧菌在超过70%的病例中起作用，但常规培养方法难以检测到这些细菌。尽管指南推荐将硝基咪唑类抗生素作为一线预防药物，但实际上观察到的耐药率和安全性存在显著差异，这导致基于证据的推荐与临床决策之间存在差距。

目的
比较甲硝唑、替硝唑和奥尼唑作为辅助预防药物，在低风险口腔肿瘤切除术后预防SSI的安全性和有效性，并提供支持合理使用抗生素的证据。

材料与方法
在这项前瞻性、随机、单盲、单中心、探索性试验中，160名接受低风险口腔肿瘤切除术（不进行皮瓣重建或种植体植入）的成年人被随机分为4组，分别接受奥尼唑、甲硝唑、替硝唑或仅使用头孢菌素的对照组治疗。所有参与者均接受了围手术期头孢唑啉预防治疗。主要结局指标是术后30天内的SSI累积发生率。次要结局指标包括手术切口愈合情况、患者耐受性和安全性。

结果
在160名随机分配的患者中，有3名因符合排除标准而被排除，最终有157名患者纳入分析（奥尼唑组38人，甲硝唑组39人，替硝唑组40人，对照组40人），其中146人（93.0%）完成了30天的随访。SSI的累积发生率（定义为术后第3天记录的感染或第3天至第30天新增的感染）在四组之间无显著差异（P = 0.781）：奥尼唑组2.6%（1/38），甲硝唑组5.1%（2/39），替硝唑组2.5%（1/40），对照组7.5%（3/40）。与对照组相比，30天内SSI的绝对风险差异分别为奥尼唑组-4.9%（95% CI，-17.4至7.1），甲硝唑组-2.4%（95% CI，-15.3至10.4），替硝唑组-5.0%（95% CI，-17.5至6.5）；相应的条件比值比分别为0.33（95% CI，0.01-4.43）、0.67（95% CI，0.05-6.21）和0.32（95% CI，0.01-4.20）。替硝唑组和对照组各发生1例深部切口感染，无组别出现器官/腔隙感染。各组在手术切口愈合或患者耐受性方面无统计学显著差异。在前三天内，9名患者（5.7%）出现不良反应，在完成30天随访的146名患者中，45名（30.8%）出现不良反应，主要为局部伤口相关反应，组间无显著差异（第3天比较P = 0.525，第30天比较P = 0.078）；8名患者（5.1%）报告轻度胃肠道不适。

讨论
在这项探索性研究中，由于样本量不足以检测微小差异，辅助使用硝基咪唑类抗生素并未显著降低SSI的发生率。然而，鉴于置信区间较宽和统计功效有限，不能排除临床意义上的益处或危害。这些发现需要在更大规模、样本量充足的试验中得到验证。

引言
口腔颌面部区域是通往呼吸系统和消化系统的通道，并通过鼻腔和口腔与外界直接相连[1]。由于其解剖结构的复杂性，该区域包含许多凹陷处，如牙间隙、牙龈沟、扁桃体隐窝和鼻旁窦，这些结构为需氧菌和厌氧菌的定植提供了有利环境[2]。在口腔颌面外科手术或创伤期间，这些 resident microorganisms 可能引发手术部位感染（SSIs）[3]。由于该区域靠近关键结构（如颅底）且血流丰富，感染可能导致局部组织坏死、伤口愈合延迟，在严重情况下甚至危及生命[4]。SSI是口腔颌面外科手术中的常见术后并发症，是手术成功的重要影响因素[5,6]。根据发病时间，SSI被分为术后30天内发生的感染，或在涉及种植体的手术中术后1年内发生的感染[7]。这些感染可能表现为浅表切口感染，也可能发展为深部组织或器官腔隙感染。这种进展可能影响种植体功能，从而损害手术结果并恶化患者预后。SSI的发生率受多种因素影响，包括患者年龄、手术持续时间、切口分类（如干净 vs. 清洁污染）以及美国麻醉医师协会（ASA）体力状况分级[8]。对于具有这些风险因素的患者，常规使用抗菌预防措施以降低感染风险、优化围手术期管理并提高手术成功率[8]。

抗菌预防在降低SSI及其相关发病率方面起着重要作用[9, [10], [11], [12]]。然而，不恰当地使用抗菌药物导致了细菌耐药性的出现，这是一个重大的全球公共卫生问题，尤其是多重耐药菌的流行日益增加[10,13,14]。因此，临床实践应遵循个体化治疗原则，根据切口分类、微生物培养和敏感性测试结果选择抗菌药物[15,16]。在口腔颌面外科手术中，SSI主要是由多种微生物引起的，厌氧菌占病例的70%以上[17,18]。由于分离、培养和鉴定厌氧菌的技术难度较大，传统微生物学方法往往无法检测到它们或准确判断其耐药性，这导致临床实践中依赖经验性治疗[19]。鉴于硝基咪唑类药物（如甲硝唑、替硝唑和奥尼唑）对厌氧菌具有强效作用，它们已成为预防和治疗厌氧菌感染的一线选择[20,21]。

根据中国发布的《抗菌药物临床应用指南》（2015年）和世界卫生组织（WHO）《手术部位感染预防全球指南》，大多数口腔颌面外科手术涉及II类（清洁污染）或III类（污染）切口，两者都推荐使用甲硝唑来预防口咽部手术中的厌氧菌感染。然而，在实际应用中，硝基咪唑类的耐药率、不良反应及并发症严重程度存在较大差异，因此实际使用情况往往与指南建议有所不同。本研究采用随机、平行组设计，以头孢菌素对照组为基础，评估甲硝唑、替硝唑和奥尼唑在低风险口腔肿瘤切除术后预防SSI的安全性和有效性，该手术不进行皮瓣重建或种植体植入。本研究旨在为口腔颌面外科手术中的抗菌预防提供基于证据的支持，并促进抗生素的合理使用。

患者纳入与排除标准
2022年6月至2023年6月期间，在第四军医大学口腔医学院口腔颌面外科接受手术治疗的160名患者被纳入本研究。纳入标准如下：(1) 年龄18-65岁，性别不限；(2) 预计接受低风险口腔肿瘤切除术，包括牙龈和口腔黏膜、舌头、口腔底部、腭部和颌骨病变。

结果
共168名患者接受资格筛查，其中160名被随机分配。随后发现3名随机患者符合排除标准（IV类切口），被排除在分析之外。剩余的157名患者（奥尼唑组38人，甲硝唑组39人，替硝唑组和对照组各40人）构成了最终分析和安全性分析集。所有患者均接受了至少一剂研究药物。

伦理声明
所有参与者或其法定代表均签署了参与研究和发表文章的书面知情同意书，保护了参与者的隐私权。本研究符合所在地区的相关法律、法规和指南要求，并获得了第四军医大学口腔医学院医学伦理委员会的批准（批准编号：IRB-YJ-2022009）。

作者贡献声明
贾俊：撰写-审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、方法学、数据分析、概念构建；
王燕、乔月：撰写-初稿撰写、数据收集；
何子康、赵慧文、刘一环：数据收集、数据分析、概念构建；
杨向明、程莉飞、林尧、黄静：数据收集；
冯斌、杨新杰：审稿与编辑、验证、监督。

伦理声明/患者同意书
本研究获得了第四军医大学口腔医学院医学伦理委员会的批准（批准编号：IRB-YJ-2022009），并遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。

临床试验注册
本研究于2021年10月24日在中国临床试验注册平台（ChiCTR2100052364；http://www.chictr.org.cn/）注册。

数据可用性
由于患者隐私和伦理委员会限制，本研究生成和/或分析的数据集不对外公开，但可根据合理请求向相应作者索取。