双膦酸盐注射后壳聚糖水凝胶缓释碱性成纤维细胞生长因子对兔拔牙创愈合促进作用的研究

《Journal of Stomatology Oral and Maxillofacial Surgery》：Study on the Promotion of Healing of Rabbit Dental Extraction Wounds After Bisphosphonate Injection by Slow-Release bFGF from Chitosan Hydrogel

　　

摘要

双膦酸盐（BPs）的广泛使用给药物相关性颌骨坏死（MRONJ）的治疗带来了严峻挑战，目前有效的治疗手段仍然匮乏。本研究开发了一种负载碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的壳聚糖基热敏复合水凝胶系统（CS-bFGF），旨在加速兔在注射唑来膦酸后拔牙窝的愈合。对CS-bFGF水凝胶进行了全面表征，重点考察了其微观结构特性。体外细胞毒性试验表明，CS-bFGF表现出优异的细胞相容性，对MC3T3-E1前成骨细胞无明显细胞毒性。在将CS-bFGF植入接受唑来膦酸处理的兔拔牙窝后3个月，评估其愈合效果。大体观察和组织学评估表明，CS-bFGF处理显著减轻了MRONJ动物模型中骨坏死和炎症浸润的范围，同时明显促进了新骨形成。这些结果表明，CS-bFGF在MRONJ的治疗管理方面具有巨大的潜力。

章节摘要

引言

随着全球人口老龄化，骨质疏松患者数量逐年增加[1]。双膦酸盐（BPs）作为治疗骨质疏松的有效药物，已在临床实践中得到广泛应用[2]。然而，一种严重的并发症——药物相关性颌骨坏死（MRONJ）已经出现[3]。近年来，与MRONJ相关的报告数量不断上升；全国调查数据显示，累计报告病例增长了近20倍。

材料与动物

小鼠前成骨细胞（MC3T3-E1）购自普诺赛生命科学与技术有限公司；新西兰白兔购自嘉善圣旺生态养殖场；壳聚糖（CS）购自索莱宝有限公司；β-甘油磷酸钠（β-GP）购自赛默飞世尔科技；bFGF由碧云天生物技术有限公司提供。

bFGF-壳聚糖水凝胶的制备

将200 mg壳聚糖溶解于9 mL 0.1 mol/L冰醋酸溶液中，在27°C下磁力搅拌1.5小时至完全溶解。

CS水凝胶形态

在扫描电子显微镜下，CS-bFGF水凝胶呈现相互渗透的网络结构（图1），其孔径范围为20至30 μm。bFGF均匀分散在水凝胶孔壁表面。这种孔径尺寸非常适合细胞浸润，以及氧气、营养物质和代谢废物在支架中的运输[24]。CS-bFGF水凝胶显示出典型的两相释放行为：前7天内的早期突释。

讨论

长期全身使用双膦酸盐引发的药物相关性颌骨坏死（MRONJ）是一种严重的难治性口腔并发症，尚无标准化的临床治疗方案。唑来膦酸是治疗骨质疏松和恶性肿瘤骨转移的一线双膦酸盐药物，它抑制破骨细胞骨重塑和骨内血管生成，导致牙外伤后拔牙创口愈合不良和牙槽骨进行性坏死。

作者贡献

所有作者均对本研究有重要贡献。论文最终版本经所有作者批准。

未引用参考文献

[22]

CRediT作者贡献声明

Lang Miaojie： 写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿撰写，可视化，调查研究，数据整理。Chen Siqi： 软件。Fan Haisu： 写作 – 初稿撰写，可视化。Yao Wangchen： 软件，调查研究，数据整理。Cheng Lidi： 资源，方法学，概念构思。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

致谢

本研究得到湖州市科技计划项目（2024GY34）和浙江省中医药科技计划项目（2025ZR205）的资助。

Miaojie Lang|Siqi Chen|Haisu Fan|Wangchen Yao|Lidi Cheng