超临界二氧化碳辅助构建pH响应型MOF水凝胶系统以增强二甲双胍的口服递送用于糖尿病治疗

《The Journal of Supercritical Fluids》：Supercritical CO 2-Assisted Construction of a pH-Responsive MOF Hydrogel System for Enhanced Oral Delivery of Metformin in Diabetes Therapy

　　

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  一种CMC/Alg/UiO-66水凝胶可实现pH响应的口服二甲双胍递送。
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  超临界CO₂可实现26%的二甲双胍负载量，且无有机溶剂残留。
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  UiO-66/Met在pH 1.2时释放约30%，在pH 6.8时释放95%。
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  CMC/Alg涂层将释放时间由2小时延长至6小时，稳定性由1小时提高至24小时。

引言

糖尿病是一种以血糖持续升高为特征的慢性代谢性疾病。全球患者数量超过数亿，发病率持续上升，已成为亟需应对的重大公共卫生挑战[1]、[2]、[3]。口服给药一直是抗糖尿病药物使用的主流途径，具有患者依从性高、操作便捷等显著优势[4]、[5]。盐酸二甲双胍（Met）是治疗2型糖尿病的一线药物，通过抑制肝糖原异生、促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌等多靶点机制发挥降糖作用，在临床中应用广泛[6]、[7]。然而，Met存在水溶性强、体内半衰期短（约1.5小时~2.0小时）等固有局限，导致其口服生物利用度仅为50%~60%。同时，它主要在上段小肠被吸收，有限的吸收部位进一步降低了有效吸收效率。为维持稳定的血药浓度，需每日多次给药，这增加了患者的用药负担[8]。因此，构建靶向性强、缓释性能优异的口服给药系统，对于提高Met的生物利用度和增强患者用药依从性具有重要的临床价值和应用前景。

金属有机框架（MOFs）是由金属离子/簇与有机配体通过配位键自组装而成的多孔晶体材料。凭借其高比表面积、可调控的孔结构和良好的生物相容性，MOFs已成为药物递送领域极具前景的载体平台[9]、[10]、[11]。它们能够将药物分子包裹于孔结构之中，保护负载物避免在体内被过早降解，并通过刺激响应或扩散介导机制实现药物的可控释放[12]、[13]。作为代表性的MOF材料，UiO-66凭借其超高的比表面积、大的孔体积和出色的化学稳定性，在药物负载应用中表现出独特优势[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]。此外，大量研究已证实其具有良好的生物相容性，这为其生物医学应用奠定了坚实基础，并赋予其提高难溶或易降解药物生物利用度的巨大潜力。迄今为止，已开发出多种MOF合成策略，包括传统溶剂热/水热合成、微波辅助合成和机械化学方法。尽管这些传统技术已相当成熟，但在应用于药物递送系统时仍存在明显局限。例如，溶剂热合成严重依赖大量有毒有机溶剂，且需要苛刻的高温条件。微波辅助和机械化学方法虽能提高效率、减少溶剂消耗，但通常难以精确控制所得MOFs的结晶度和孔结构。此外，框架中不可避免地存在的有机溶剂残留，加上这些传统方法的严苛制备条件，可能会严重损害负载药物的生物活性，从而阻碍MOF基递送系统的临床转化。

近年来，超临界流体合成（SFS）技术作为一种绿色高效的材料制备手段，为突破传统金属有机框架（MOF）合成的瓶颈提供了新途径[20]、[21]、[22]、[23]。具体而言，超临界CO?（scCO₂）兼具气态般的高扩散性和低黏度，以及液态般的强溶解能力，在MOF制备中可作为传统有机溶剂的有力替代品[24]、[25]。该技术不仅能大幅减少MOF框架中的溶剂残留、提升所合成材料的生物相容性，还可精确调控MOFs的粒径、孔结构和结晶度。例如，Xu等人利用超临界CO₂辅助策略快速合成了卟啉基铋MOF（Bi-PMOFs）以及具有晶态/非晶异质结构的NiFe-MOFs[26]、[27]。该团队在《Fundamental Research》发表的另一项研究中，成功将Cu-BTC由三维非层状网络转变为二维铜基拓扑结构[28]。此外，借助scCO₂，原子级分散的Pt原子成功被引入UiO-66 MOF中[29]。Wu等人通过原位生长制备了Fe₃O₄@ZIF-8纳米载体，并通过超临界浸渍法将姜黄素（CUR）分子封装于其微孔中。值得注意的是，SFS技术可在MOF结晶过程中同步完成药物负载，从而避免了合成后负载工艺所引起的药物活性下降[30]。这一优势对于保护二甲双胍（Met）等环境敏感型药物尤为关键[31]。据我们所知，目前尚无研究报道利用超临界合成技术构建MOF基药物递送系统以实现Met的pH响应型靶向释放。

海藻酸盐（Alg）是一种阴离子多糖，具有优异的生物相容性和生物可降解性，并表现出独特的pH敏感性——在酸性环境中收缩，在碱性环境中溶胀[32]、[33]、[34]。它可与阳离子交联形成稳定的水凝胶，被广泛应用于智能药物递送系统的构建。羧甲基纤维素（CMC）作为一种水溶性纤维素衍生物，具有优良的增稠和成膜性能，可有效延缓药物的突释并提高制剂稳定性[35]、[36]、[37]。Alg与CMC的复配可协同增强材料的力学性能、凝胶特性和缓释效率，为构建口服智能药物递送系统提供了理想的基质。

本研究以Met为模型药物，采用超临界流体合成技术制备UiO-66/Met载药系统，重点考察超临界工艺参数对MOF载药量的调控作用。此外，通过海藻酸盐和羧甲基纤维素的复合包覆构建CMC/Alg/UiO-66/Met（AC-AUM）水凝胶复合材料，以缓解Met的口服突释现象。通过对复合载体的形貌结构、载药效率、体外释放行为和生物相容性进行系统表征，验证了该体系借助聚合物与MOF的协同作用减轻胃部刺激、实现肠道高效靶向释放的可行性。本研究旨在通过该智能药物递送系统显著提高Met的生物利用度和疗效，为2型糖尿病的口服治疗提供新策略和实验依据。

章节片段

材料与试剂

四氯化锆、对苯二甲酸、羧甲基纤维素（CMC）和盐酸二甲双胍（Met）购自上海麦克林生化科技有限公司（中国）。冰醋酸、无水甲醇和无水氯化钙由天津希博泰 chemical 有限公司供应（中国）。氯化铝购自天津永盛精细化工有限公司（中国）。海藻酸钠（Alg）购自百渡药业有限公司（中国）。所有试剂均为

复合材料的表征

与传统的溶剂热合成（约120 °C，耗时数小时至数天）相比，得益于scCO₂的高扩散性和可调控的溶解能力，scCO₂策略可在70 °C下于数分钟内实现UiO-66的快速结晶。N₂吸附-脱附实验（图S1–S2）显示，scCO₂合成的UiO-66比溶剂热法制备的样品具有更高的BET比表面积和更大的微孔体积，表明颗粒团聚受到抑制且多孔框架保存良好。SEM（图S3）

结论

总之，利用超临界CO₂技术成功构建了UiO-66/Met药物递送系统。随后，通过海藻酸钠水凝胶包覆及羧甲基纤维素表面交联，构建了AC-AUM复合递送系统。超临界CO₂技术实现了Met的高效绿色负载，载药量达到26%，并有效避免了有机溶剂残留。细胞毒性实验表明细胞活力

CRediT作者贡献声明

张广阳：形式分析，概念构思。宋立军：论文撰写—审阅与编辑，经费获取。赵海旭：论文撰写—初稿，调查研究，数据整理。洪海龙：论文撰写—审阅与编辑，经费获取。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本研究得到内蒙古自治区高等学校科技青年人才项目（编号：NJYT22081）、内蒙古自治区直属高校基本科研业务费项目（编号：JY20220101）、中共内蒙古自治区委员会人才工作领导小组人才工作"人才强蒙"集团项目（编号：2025TEL04）以及内蒙古自然科学基金

赵海旭|张广阳|宋立军|洪海龙