《Cell Research》：Sensory neuron-derived CGRP ameliorates kidney injury and fibrosis via monocytes and macrophages
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急性肾损伤(AKI)及其向慢性肾脏病(CKD)的进展仍是缺乏有效治疗的重大临床难题。尽管感觉神经元经神经免疫互作调控组织损伤与修复已被认识，但其于肾脏内的构筑与功能尚不清楚。研究人员通过全器官组织透明化与三维成像，绘制了肾实质内广泛分布的危害感受(nocice
急性肾损伤(AKI)及其向慢性肾脏病(CKD)的进展仍是缺乏有效治疗的重大临床难题。尽管感觉神经元经神经免疫互作调控组织损伤与修复已被认识，但其于肾脏内的构筑与功能尚不清楚。研究人员通过全器官组织透明化与三维成像，绘制了肾实质内广泛分布的危害感受(nociceptive)感觉纤维网络。消融TRPV1+伤害感受器可加重缺血再灌注(I/R)后的肾功能障碍、小管坏死与纤维化，而化学遗传学激活则具保护作用。机制上，损伤后上调的感觉神经肽降钙素基因相关肽(CGRP)经单核/巨噬细胞上CALCRL–RAMP1受体复合物，激活cAMP-PKA通路，抑制促炎细胞因子与趋化因子表达，从而限制髓系浸润与小管损伤。研究人员进一步发现，糖尿病与老年个体（AKI/CKD高危人群）及对应小鼠模型中肾CGRP丰度降低；在此脆弱状态下，外源CGRP更能有效减轻I/R肾损伤。该工作确立一条背根神经节–肾脏神经免疫回路，为AKI及AKI-CKD进展提供了具转化潜力的治疗靶点。
《Cell Research》刊发的这项研究围绕“肾脏是否存在保护性伤害感受神经免疫轴”这一核心问题展开。研究背景方面，AKI高发且缺乏特异药物，存活者易进展为CKD；炎症尤其是髓系免疫细胞驱动小管损伤与纤维化。传统认为肾感觉神经仅分布于肾盂、主司痛觉与机械感受，其在肾实质损伤修复中的免疫调控作用长期未明。研究人员假设肾内TRPV1+伤害感受器经神经肽调控缺血再灌注损伤中的免疫应答，并系统解析其解剖起源、效应分子与下游信号。
关键技术方法上，研究人员采用SHANEL与CUBIC全器官透明化联合光片显微镜三维成像刻画肾内CGRP+纤维网络；以伪狂犬病毒(PRV)逆行追踪与AAV9-Trpv1-Cre顺行追踪定位背根神经节(DRG)起源；通过Trpv1-Cre;iDTR遗传消融、树脂毒素(RTX)化学消融及局部辣椒素去神经支配进行功能缺失验证，并以hM3D(Gq)化学遗传学激活；利用Calca?/?小鼠与外源CGRP补充明确效应分子；构建Lyz2-Cre介导的髓系Calcrl缺失小鼠及CSF1R抑制剂耗竭单核/巨噬细胞；结合流式免疫 profiling、磁珠分选与荧光分选、bulk RNA-seq、ELISA及体外骨髓来源巨噬细胞(BMDM)实验；临床样本来自肾切除标本队列（青年/中年参照、老年、糖尿病、高血压各群）。
研究结果如下。
肾内伤害感受器形成广泛实质网络：透明化成像显示CGRP+纤维贯穿肾实质，I/R后末梢肿胀变形，遗传标记确认TRPV1-EGFP+纤维存在。
伤害感受器消除加剧I/R诱导的AKI与后续CKD：系统性与DRG靶向消融均加重急性肾功能障碍、小管坏死及28天纤维化，激活则保护。
肾脏接受来自同侧T10–L2 DRG的伤害感受投射：逆行与顺行追踪证明左右肾分别主要受同侧T10–L2节段支配，局部节内RTX消融减少同侧CGRP+纤维并增伤。
T10–L2 DRG与局部肾内伤害感受器调控AKI及AKI-CKD进展：节段消融增伤，局部辣椒素去神经化同样恶化急慢性损伤，迷走神经源感觉神经元无显著作用，化学遗传激活保护。
伤害感受器源性CGRP减轻I/R诱导的AKI与CKD：Calca缺失增伤，外源CGRP改善急慢性表型，并在RTX去神经模型中逆转损伤。
CGRP经CALCRL–RAMP1限定作用于单核与巨噬细胞发挥保护：髓系Calcrl缺失复制去神经表型，外源CGRP失效；CSF1R抑制耗竭单核/巨噬可取消增伤与中性粒募集。
CGRP经cAMP-PKA抑制髓系促炎程序：分选巨噬转录组显示TNF、TLR、NF-κB与趋化因子模块上调；体外CGRP抑炎，forskolin绕过受体丢失起效，体内forskolin挽救炎症与纤维化。
CGRP缓解糖尿病与老年小鼠I/R损伤：人肾组织ELISA示老年与糖尿病者CGRP降低；小鼠中基线及损伤后CGRP反应减弱，外源CGRP显著抗炎并改善急慢性肾损伤。
讨论与结论部分总结：研究人员指出，肾脏曾被视作感觉神经稀疏器官，本研究以三维透明化重构了致密肾实质伤害感受网络，并定义其DRG节段起源。在I/R这一无菌炎症范式下，TRPV1+神经元释放CGRP，作用于髓系CALCRL–RAMP1，经cAMP-PKA抑制TNF、IL-1β、CXCL2、CCL3等，削减单核/巨噬与中性粒浸润，从而限制小管坏死与间质纤维化。该神经免疫轴在年轻小鼠具基础保护，在糖尿病与老年高危人群中因CGRP匮乏而失效，外源补充可重建保护。结论为：研究确立“背根神经节–肾脏CGRP–髓系CALCRL–RAMP1”轴，揭示感觉神经元主动塑造肾免疫微环境，为AKI及AKI-to-CKD进展提供了靶向神经肽通路的新策略。
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