靶向免疫细胞中的NLRP3炎症小体：自身免疫疾病治疗的新前沿

《Journal of Translational Autoimmunity》：Targeting the NLRP3 inflammasome in immune cells: A new frontier in autoimmune disease research

　　

异常的免疫细胞活化促进自身免疫病的发生与发展，新近证据表明NLRP3炎症小体活化在这一过程中发挥关键作用。含NOD、LRR和pyrin结构域蛋白3（NOD-, LRR-, and pyrin domain-containing protein 3, NLRP3）是公认的先天模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR），并且在适应性免疫细胞中也有表达。炎症小体的完全活化需要两个步骤：启动（priming）和激活（activation）。NLRP3活化后半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（caspase-1）剪切pro-IL-1β和pro-IL-18，导致其分泌，形成可促进自身免疫病发生与进展的促炎微环境。此外，NLRP3活化还驱动免疫细胞向炎症表型极化。揭示NLRP3炎症小体在免疫细胞中的精确作用为治疗自身免疫病开辟了新途径。本综述重点阐述了在自身免疫病背景下NLRP3炎症小体在先天性和适应性免疫细胞中的功能，并讨论了治疗性靶向策略，强调了未来研究的方向。

自身免疫病是一类因先天性和适应性免疫细胞异常活化导致自身耐受崩溃的复杂疾病。先天免疫细胞通过模式识别受体（PRR）识别损伤相关分子模式（DAMPs）和病原相关分子模式（PAMPs），启动免疫应答。NOD、LRR和pyrin结构域蛋白3（NLRP3）是NOD样受体家族中研究最深入的胞质PRR，不仅表达于先天免疫细胞，也存在于适应性免疫细胞。NLRP3炎症小体的完全激活需要启动信号（如TLR/NF-κB通路）和激活信号（如K⁺外流、活性氧（ROS）、细胞外ATP、溶酶体破裂等），激活后导致caspase-1活化，剪切pro-IL-1β和pro-IL-18，并诱导gasdermin D（GSDMD）介导的焦亡。目前已明确NLRP3炎症小体参与类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）等多种自身免疫病的病理过程，但其在不同免疫细胞中的细胞特异性功能尚不清楚，靶向治疗的临床转化也面临挑战。为此，研究人员开展系统综述，以免疫细胞为中心，梳理NLRP3炎症小体在各类免疫细胞中的组装、激活机制及其对自身免疫病发生发展的贡献，并探讨治疗性靶向策略。

研究人员通过系统文献回顾，总结出NLRP3炎症小体在先天和适应性免疫细胞中的激活通过分泌IL-1β和IL-18促进炎症、驱动免疫细胞向促炎表型极化，从而加剧自身免疫病；靶向NLRP3的小分子抑制剂和miRNA在动物模型中显示出疗效，但尚无直接抑制剂获批用于临床。该研究强调了细胞特异性靶向策略（如诱导耐受性树突状细胞）可能为自身免疫病治疗提供新方向。

在技术方法上，研究人员通过PubMed、Web of Science和Google Scholar三大数据库进行文献检索，检索时间截至2026年8月，并使用“NLRP3”检索ClinicalTrials.gov纳入注册临床试验。检索关键词包括“NLRP3”、“innate immunity”、“adaptive immunity”、“autoimmune disease”及各免疫细胞类型等组合。纳入标准为关注NLRP3在特定免疫细胞中的表达、激活和功能研究，排除未指明免疫细胞角色的文献，治疗部分排除了中草药化合物的临床前研究。样本来源包括RA患者滑液和外周血单个核细胞（PBMCs）、SLE患者血清和肾活检、溃疡性结肠炎（UC）患者乙状结肠组织等。

研究结果部分按原文小标题概述如下：

**2. NLRP3炎症小体组装和激活机制**
通过冷冻电镜研究揭示了人NLRP3激活过程中的封闭笼形到开放构象的转变，NACHT结构域是ATP水解和抑制剂结合的靶点。NLRP3激活需启动和激活两步信号，并存在经典、非经典和替代三种途径。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，抑制K⁺/Cl^?外流和线粒体功能障碍可阻止疾病进展，提示这些应激通路参与自身免疫病相关NLRP3活化。

**3. NLRP3在先天免疫细胞中的作用**
**3.1 中性粒细胞**
在EAE和SLE模型中，NLRP3激活促进中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，NETs进一步激活巨噬细胞NLRP3，形成正反馈。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）通过JAK2/STAT3/5通路激活中性粒细胞NLRP3，在RA中促进滑膜炎症。NLRP3基因敲除（NLRP3^?/?）小鼠中NET形成减少、疾病减轻，表明中性粒细胞NLRP3是可干预靶点。

**3.2 巨噬细胞**
在MS/EAE模型中，选择性NLRP3抑制剂MCC950抑制小胶质细胞M1极化，减轻脱髓鞘。在SLE中，抗dsDNA抗体通过线粒体ROS和TLR4–NF-κB通路激活巨噬细胞NLRP3。在RA中，抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）通过CD147–ITGB1–Akt–NF-κB轴激活NLRP3；而人脐带血间充质干细胞可诱导M2极化并抑制NLRP3。此外，去泛素化酶OTUD6A通过稳定NLRP3蛋白促进结肠炎，抑制其活性可改善炎症。

**3.3 树突状细胞**
IL-27通过CD39减少胞外ATP，抑制树突状细胞（DC）中NLRP3炎症小体，诱导耐受性DC（tolDC）并减轻EAE。长链非编码RNA NEAT1敲低或miR-223-3p过表达可使DC呈耐受表型，在实验性自身免疫心肌炎中减少炎症并促进调节性T细胞（Treg）产生。

**3.4 自然杀伤细胞**
在自身免疫性肝炎小鼠模型中，三氯乙烯通过激活肝免疫细胞NLRP3增强NK细胞浸润。NK细胞在自身免疫病中具有保护或致病双重作用，其NLRP3相关机制仍需进一步研究。

**3.5 肥大细胞**
肥大细胞表达NLRP3并以IL-1β为主要效应分子。在EAE中，脑膜肥大细胞通过分泌IL-1β刺激T细胞产生GM-CSF，促进炎症单核细胞募集，加重疾病。

**3.6 髓源性抑制细胞**
在干燥综合征（SS）和RA中，MDSCs中NLRP3激活导致IL-18和IL-1β分泌增加，促进Th17分化。在胶原诱导关节炎（CIA）模型和EAE中，MDSCs通过IL-1β加重自身免疫病理。

**4. NLRP3在适应性免疫细胞中的作用**
**4.1 T辅助细胞**
人CD4⁺ T细胞存在功能性NLRP3炎症小体，TCR信号和CD46共刺激提供启动和激活信号，促进Th1分化。在EAE中，NLRP3缺失降低Th1/Th17致病性，IL-18水平下降，疾病减轻。Tfh细胞中NLRP3激活促进生发中心形成，在SLE中MCC950可抑制该过程。

**4.2 细胞毒性T细胞**
CD8⁺ T细胞表达NLRP3，但其caspase-1产生不依赖NLRP3。在狼疮肾炎小鼠模型中，CD8⁺CD103⁺组织驻留记忆T细胞中的NLRP3激活参与肾损伤，MCC950治疗可减少浸润并改善肾功能。

**4.3 B细胞**
B细胞中NLRP3与核内IRF4相互作用，影响B细胞发育和天然抗体产生。B细胞激活因子（BAFF）受体信号激活NLRP3并导致IL-1β释放和焦亡，而BCR信号可抑制这一过程。在人类B细胞中，真菌β-葡聚糖通过Dectin-1–SYK–NF-κB/AP-1通路激活NLRP3，CpG则通过TLR9–mTOR通路促进IgM分泌。

**5. 临床试验与治疗潜力**
临床研究方面，NLRP3抑制剂NT-0796已完成的Ⅰ期试验未发现肝脏毒性；非诺贝特和阿托伐他汀在溃疡性结肠炎（UC）患者中评估mTOR/NLRP3通路调节作用，相关Ⅱ期试验已完成。选择性抑制剂Selnoflast在UC中耐受性良好，但未显示足够组织药效学效应。多种小分子抑制剂（MCC950、RRX-001、OLT1177、1,2,4-三甲氧基苯、manoalide）在EAE、关节炎、甲状腺炎等模型中减轻炎症；miRNA（如miR-20a、let-7f-5p、miR-223）和药物重定位（如曲尼司特）也显示抑制NLRP3的潜力。

讨论部分总结指出，尽管NLRP3抑制在临床前模型中有效，但临床转化仍面临挑战，包括潜在感染风险、患者遗传背景（如NLRP3多态性）差异、靶组织暴露和药效学评估等问题。研究结论可翻译为：尽管NLRP3主要被视为由DAMPs和PAMPs激活的先天免疫受体，它也在适应性免疫细胞中表达。阐明其在自身免疫病免疫激活中的作用有助于设计新的治疗策略。NLRP3炎症小体激活需要启动和激活两个信号，促进IL-1β/IL-18成熟及GSDMD介导的焦亡，从而增强免疫应答。虽然NLRP3在先天免疫细胞中的作用已较明确，但在B细胞和细胞毒性T细胞等适应性免疫细胞中的精确功能仍需进一步研究。NLRP3炎症小体抑制剂在动物模型中减少炎症并诱导耐受性表型，使其成为自身免疫病有前景的治疗靶点，但尚无直接抑制剂获批。未来需评估其长期疗效和安全性，并考虑细胞特异性和疾病阶段的影响。