《JPRAS Open》：Rare Adipose Disorders: A Review of Clinical Presentation, Pathophysiology, and Management with Illustrative Case Series
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罕见脂肪组织疾病（Rare adipose disorders，RAD）是一类以皮下脂肪组织异常为特征的疾病谱，表现为多种软组织异常，整形外科医师在临床实践中可能遇到此类病例。其临床表现范围从具有特征性身体分布的孤立性皮下肿块，到广泛性大范围脂肪沉积不等。识别
罕见脂肪组织疾病（Rare adipose disorders，RAD）是一类以皮下脂肪组织异常为特征的疾病谱，表现为多种软组织异常，整形外科医师在临床实践中可能遇到此类病例。其临床表现范围从具有特征性身体分布的孤立性皮下肿块，到广泛性大范围脂肪沉积不等。识别这些罕见脂肪组织疾病至关重要，因为它们通常对肥胖的标准治疗手段（如减重、生活方式干预、药物治疗及减重手术）反应不佳。本综述对脂肪水肿（lipedema）、马德龙病（Madelung disease）、家族性多发性脂肪瘤病（familial multiple lipomatosis）及德尔肯病（Dercum's disease）进行了全面且最新的文献回顾，并呈现了一个病例系列，以展示研究人员对罕见脂肪组织疾病的外科处理策略。
论文解读
一、研究背景与目的
罕见脂肪组织疾病（Rare adipose disorders，RAD）是一组以皮下脂肪组织异常为特征的异质性疾病，其在病理生理机制、临床表现和治疗策略上均与单纯性肥胖存在本质区别。肥胖以皮下脂肪组织过量堆积为特征，可通过生活方式干预和减重手术有效管理；而RAD源于生理学层面的根本改变，如脂肪水肿中的淋巴功能障碍，以及马德龙病中棕色干细胞异常生长所致的继发性淋巴功能障碍。RAD对热量限制和能量消耗增加均不敏感，常被误诊为肥胖，因疾病认知度低而长期处于被低估和未充分治疗的状态。由于RAD对传统减重方法（如饮食控制、运动及减重手术）通常无效，亟需包括淋巴减充血治疗、药物治疗及外科手术在内的多学科综合管理策略。本研究旨在系统回顾脂肪水肿、马德龙病、家族性多发性脂肪瘤病及德尔肯病四种RAD的病理生理、临床表现和治疗进展，并通过病例系列展示研究人员的外科处理经验，以提高临床医师对这一类疾病的认识。
二、研究方法概述
研究人员遵循PRISMA指南，在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）的PubMed数据库中进行系统文献检索，检索词涵盖“Madelung”“benign symmetric lipomatosis”“multiple symmetric lipomatosis”“Launois-Bensaude”“lipedema”“lipalgia”“familial multiple lipomatosis”“hereditary multiple lipomatosis”“Dercum”“adiposis dolorosa”等关键词，纳入自数据库建立至2026年7月期间发表的涉及四种脂肪组织疾病流行病学、病理生理、危险因素、临床表现、诊断和/或治疗的英文文献。鉴于疾病罕见性，所有类型的研究（包括病例报告、病例系列、队列研究和综述）均被纳入分析。此外，研究人员还通过手工筛选纳入研究的参考文献列表以补充数据库检索未覆盖的文献，并呈现了四种疾病各一例的病例系列，展示其外科处理策略。
三、研究结果
1. 脂肪水肿（Lipedema）
临床表现与诊断：脂肪水肿是一种慢性进行性皮下脂肪组织疾病，以双下肢和臀部双侧对称性堆积疼痛性脂肪为特征，足部和手部不受累。组织触痛明显且易瘀伤，对热量限制、运动及减重手术均抵抗。该病几乎仅发生于女性，常在青春期、妊娠期和绝经期出现。由于缺乏经过验证的诊断标准，其真实患病率尚不清楚，文献报道的患病率估计值差异较大（4.8%-39%不等）。脂肪水肿为临床诊断，目前无生物标志物、影像学发现或组织学特征具有诊断性。辅助检查（如超声、MRI、DEXA、生物阻抗和淋巴闪烁显像）仅用于排除其他疾病。2024年S2k指南指出，仅有肢体脂肪不成比例增加而无伴随症状者不应诊断为脂肪水肿。
病理生理：脂肪水肿的病理生理机制尚未完全阐明。家族聚集性符合常染色体显性遗传模式（具有性别限制性和不完全外显率），全基因组关联研究已发现VEGFA、GRB14-COBLL1和LHFPL6等易感位点。组织学研究显示脂肪细胞肥大伴真皮血管和淋巴微血管扩张及巨噬细胞浸润，且随疾病分期加重。微血管病变导致毛细血管脆性和通透性增加，可能与瘀伤和间质性水肿有关。早期疾病中近红外成像显示淋巴管扩张但大集合淋巴管功能保留，而淋巴闪烁显像显示大多数脂肪水肿肢体存在外周淋巴转运延迟，提示疾病进展可导致继发性淋巴负荷过重和脂肪淋巴水肿。慢性低度炎症和进行性间质纤维化已被充分证实，伴随向M2样巨噬细胞表型的转变，这与肥胖中所观察到的表型不同。雌激素及其介导的机制可能参与发病，但具体机制尚不明确。
非手术治疗：保守治疗是一线治疗，也是终身维持的基础，包括综合减充血治疗（手法淋巴引流、加压治疗、运动及皮肤护理），有时辅以间歇性气压治疗。保守治疗可缓解疼痛、减轻水肿并改善生活质量，但无法根除病变脂肪组织。饮食策略主要针对炎症和并存的肥胖，而非脂肪水肿脂肪本身。目前尚无获批或确立的疾病修饰性药物治疗。减重手术可减轻体重和合并症，但对脂肪水肿脂肪的作用有限且因人而异。
手术治疗：当保守治疗无法控制症状时，脂肪抽吸术是确定性治疗手段，也是唯一被证明可减少病理性脂肪组织的方法，脂肪切除术仅用于最晚期疾病或伴随皮肤冗余的情况。淋巴保留技术（包括水动力辅助、肿胀技术、动力辅助和超声辅助脂肪抽吸）旨在限制医源性淋巴损伤。2024年一项纳入906例患者（2542次手术）的荟萃分析显示总体并发症发生率较低（肿胀技术1.5%、动力辅助4.0%、水动力辅助0%、动力与水动力联合2.3%）。长期随访表明，脂肪抽吸术后疼痛、压痛、水肿、瘀伤和活动能力的改善可持续十年以上，但改善通常不完全，体重变化不一，多数患者仍需继续保守治疗。
2. 马德龙病（Madelung disease，MD）
临床表现与诊断：马德龙病又称多发性对称性脂肪瘤病，是一种以非包膜脂肪组织对称性生长为特征的脂质代谢紊乱疾病。主要发生于中年男性，一项系统综述发现95%的患者为男性，中位年龄51.4岁。脂肪团块最集中分布于颈部、胸部、躯干和上肢。根据受累解剖区域可分为三型：Ⅰ型累及颈部和肩部（表现为“马德龙颈圈”），Ⅱ型累及肩部、手臂和胸部形成“假运动员”外观，Ⅲ型累及大腿和膝内侧呈女性化分布。多数临床表现无症状，但脂肪团块可引起吞咽困难、呼吸困难及活动受限等压迫症状。诊断依据特征性临床模式，CT和MRI有助于明确疾病分布和深度、识别结构压迫并指导手术规划。
病理生理：马德龙病与酒精使用及全身合并症（包括慢性阻塞性肺疾病、多发性神经病、肾病、肝功能不全、糖尿病和血脂异常）密切相关，85%的患者有酒精使用障碍史。病理生理机制涉及线粒体功能障碍、肾上腺素能脂解破坏、酒精诱导的炎症及肝功能不全导致的淋巴管渗漏等假说。研究显示去甲肾上腺素能诱导棕色脂肪细胞增殖和分化相关基因的能力受损，并在受累组织中发现棕色或米色脂肪标志物。慢性酒精暴露可能加重肾上腺素能信号传导和线粒体代谢受损，但不足以作为原发性病因。
治疗：手术（脂肪切除术和/或脂肪抽吸术）是症状性疾病的主要治疗手段。系统综述显示，接受脂肪切除联合脂肪抽吸、单纯脂肪切除和单纯脂肪抽吸的患者复发率分别为13%、7%和50%。脂肪切除术后并发症发生率为7%-18%，包括血肿、血清肿、局部感染、皮肤坏死和面神经麻痹。无压迫或功能症状的患者可观察随访。建议戒酒，但戒酒不能可靠逆转已形成的脂肪沉积；术后完全戒酒可降低复发率。减重和饮食调整可改善并存的肥胖和代谢健康，但通常不能减少脂肪团块。
3. 家族性多发性脂肪瘤病（Familial multiple lipomatosis，FML）
临床表现与诊断：家族性多发性脂肪瘤病是一种罕见的遗传性疾病，以躯干和四肢多发良性脂肪瘤为特征。与马德龙病不同，FML通常不累及颈部及肩部区域。脂肪瘤通常柔软、可移动，被皮下组织内的薄纤维包膜包裹。通常无痛，但较大或聚集于关节或神经血管结构附近时可能引起局部压痛、不适、外观畸形或功能障碍。疾病典型发病于中年，进展缓慢。目前无标准化诊断标准，诊断主要基于临床发现（特征性分布的多发离散脂肪瘤）并结合两代或以上家族史。基因检测可确诊，若仍有疑问可行切除活检。超声、MRI或CT有助于明确病变深度并排除非典型表现中的脂肪肉瘤。
病理生理：FML多呈常染色体显性遗传，常与HMGA2基因突变相关（该基因编码调节脂肪细胞分化和增殖的染色质相关蛋白），也有研究提出多基因遗传模式。代谢异常与疾病发病机制尚未被确切关联，但部分研究提示与胰岛素敏感性改变及脂肪瘤大小随体重变化波动有关。
治疗：鉴于脂肪瘤的良性性质，治疗旨在缓解症状和改善外观。无症状脂肪瘤可观察随访，症状性病变可保守使用镇痛药。尚无药物治疗被证明可预防新发脂肪瘤或阻止疾病进展。手术切除仍是标准治疗，可提供确定性移除，但病变数量多时可能导致广泛瘢痕。微创方法（小切口摘除、吸脂辅助切除和激光辅助溶脂）作为替代方案可改善美容效果并缩短恢复时间。完整包膜切除对最大限度降低复发至关重要，一项30例患者的研究显示切除术后一年复发率低于单纯脂肪抽吸。虽然完全切除后局部复发似乎不常见，但患者仍易随时间出现新发脂肪瘤，因为手术无法解决潜在的遗传易感性。
4. 德尔肯病（Dercum's disease）
临床表现与诊断：德尔肯病又称痛性肥胖症，是一种以疼痛性脂肪瘤为特征的罕见疾病，主要累及35至50岁女性，脂肪团块多位于躯干和四肢。与脂肪水肿类似，这些脂肪沉积疼痛明显，可导致显著功能障碍。肥胖是常见合并症，超过半数患者伴有心境障碍。根据脂肪沉积的部位和累及范围可分为四型：1）全身弥漫型；2）全身结节型；3）局部结节型；4）关节旁型。德尔肯病为临床诊断。2012年Hansson等提出诊断标准为“全身性超重或肥胖合并疼痛性脂肪组织”，并伴有慢性对称性疼痛，但该标准尚未经过前瞻性验证，且未涵盖局部结节型或无全身性肥胖的患者。超声或MRI可描述疼痛性脂肪结节并排除其他病理，但不能独立确立诊断。
病理生理：提出的病理生理机制包括脂肪组织炎症和纤维化、周围神经压迫或敏化、脂肪代谢改变及淋巴功能障碍。然而，组织学和影像学研究尚未一致地识别出可将德尔肯病疼痛组织与肥胖相关或非疼痛性脂肪组织区分开来的异常。一项小型淋巴影像学研究显示淋巴管扩张伴血流缓慢，提示可能存在淋巴血管因素的参与。
治疗：治疗主要针对慢性疼痛控制、功能改善和心理支持，最好通过多学科团队协调管理。常规镇痛药和非甾体抗炎药常提供不完全缓解，而局部、区域或静脉利多卡因可能产生暂时性改善。有孤立报告描述口服普瑞巴林和手法淋巴引流有效。脂肪抽吸是主要手术治疗手段，手术切除对选择性患者也是可行选择。一项纳入111例德尔肯病患者的非随机研究（其中53例接受脂肪抽吸）显示，术后五年疼痛水平较低且生活质量改善，但疼痛缓解随时间推移而减弱。
四、讨论与结论
讨论
罕见脂肪组织疾病是一组以异常皮下脂肪组织为特征的异质性疾病群。尽管它们共同具有对传统减重方法（如热量限制和运动）抵抗的特点，但在流行病学和临床表现上差异显著。脂肪水肿是最常见的RAD类型，主要影响超重或肥胖女性，表现为累及臀部、髋部、大腿和小腿的疼痛性双侧对称性下肢增大，足部和手部不受累。非脂肪水肿疾病包括马德龙病（主要见于有饮酒史的中年男性，表现为颈部、胸部、躯干和上肢的大块非包膜脂肪垫）、家族性多发性脂肪瘤病（以躯干和四肢多发包膜脂肪瘤为特征，不累及颈肩部）和德尔肯病（主要影响中年超重或肥胖女性，表现为躯干和四肢疼痛性脂肪团块）。由于临床表现多样，RAD作为疾病实体常被低估并因此治疗不足。基于治疗经验，研究人员提出以下指导原则：对于德尔肯病和FML等表现为离散脂肪团块的患者，应进行直接手术切除；直接切除还可提供必要暴露以完全移除包膜材料，防止FML复发。对于脂肪水肿和MD等表现为广泛性脂肪沉积或非包膜脂肪垫的患者，脂肪抽吸通常更有效；必要时可在脂肪抽吸后分期进行直接脂肪切除和皮肤切除以处理多余皮肤和软组织。需认识到脂肪抽吸存在小幅潜在死亡风险，但尚无脂肪水肿特异性脂肪抽吸相关死亡报道。鉴于疾病罕见性，本综述纳入所有证据级别的研究（包括病例报告和系列），虽可能使结果产生偏倚，但对于提供全面且更新的综述是必要的。病例系列随访时间较短（3个月至1年），无法评估手术治疗的长期结局，这一局限性尤其适用于MD等术后复发可长达十年的疾病。
结论
罕见脂肪组织疾病是一组异质性疾病，识别这些疾病至关重要，其中许多具有成功手术治疗的可能性。本综述讨论了脂肪水肿及更罕见疾病（包括马德龙病、家族性多发性脂肪瘤病和德尔肯病）的病理生理、临床表现和治疗策略，并呈现了相应的病例系列以展示研究人员的外科处理策略，但长期随访仍属必要。
