《International Journal of Cancer》：Clinical Outcomes of Gemcitabine Plus Nab-Paclitaxel-Based Chemoradiotherapy in a Multidisciplinary Treatment Strategy for Locally Advanced Pancreatic Cancer (NUPAT-05): A Prospective, Single-Arm, Phase II Study
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尽管化放疗（CRT）对局部晚期胰腺癌（LAPC）已显示活性，但尚未建立标准方案。研究人员既往完成了吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（GnP）CRT的I期试验并确定了推荐剂量。本前瞻性、单臂、II期研究评估了基于GnP的CRT在LAPC患者中的安全性和疗效。患者接
尽管化放疗（CRT）对局部晚期胰腺癌（LAPC）已显示活性，但尚未建立标准方案。研究人员既往完成了吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（GnP）CRT的I期试验并确定了推荐剂量。本前瞻性、单臂、II期研究评估了基于GnP的CRT在LAPC患者中的安全性和疗效。患者接受NUPAT-05试验方案治疗（UMIN000028116）。对获得良好局部疾病控制和肿瘤标志物正常化的患者考虑转化手术（CS）。为评价多学科治疗的疗效，主要终点为2年总生存（OS）率，预设阈值为15%，关键次要终点为CS率。其他次要终点包括OS、无进展生存期（PFS）、治疗失败时间（TTF）和不良事件。25例患者入组该试验。2年OS率为36.0%，达到主要终点。CS率为32.0%，在接受CS的患者中2年OS率达75.0%。37.5%的患者发生术后主要并发症。中位OS、PFS和TTF分别为20.8、13.8和7.9个月。尽管92.0%的患者发生不良事件（Grade ≥ 3），但未发生治疗相关Grade 5事件。总之，研究人员的发现提示，基于GnP的CRT在LAPC患者中显示出令人鼓舞的临床活性并可管理毒性。未来需要研究验证放疗的额外获益。试验注册：UMIN-CTR：UMIN000028116。
胰腺癌是癌症相关死亡的重要原因，约30%患者初诊即为局部晚期胰腺癌（LAPC），因侵犯或紧邻大血管而初始不可切除。LAPC系统治疗主要借鉴转移性疾病的关键III期试验，吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（GnP）和FOLFIRINOX均较吉西他滨单药改善总生存（OS），并被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐；部分II期试验支持GnP用于LAPC。多学科策略中，化放疗（CRT）用于改善局部控制，部分患者经充分疾病控制后接受转化手术（CS），但最佳CRT方案尚未确立，放疗的额外获益仍存争议。研究人员前期I期NUPAT-02研究确定GnP联合固定放疗50.4 Gy（1.8 Gy×28次）的推荐剂量为吉西他滨800 mg/m
2与nab-paclitaxel 100 mg/m
2。为此，研究人员开展NUPAT-05前瞻性单臂II期研究，在LAPC多学科治疗中评估基于GnP的CRT的安全性和疗效，以2年OS率为主要终点、CS率为关键次要终点。该研究达到预设主要终点，提示该方案具有临床活性且毒性可管理，为LAPC多学科治疗中联合放疗提供了前瞻性证据。
关键方法概括：本研究为单中心、开放标签、前瞻性、单臂II期试验（NUPAT-05，UMIN000028116），由名古屋大学胰腺肿瘤委员会（NUPAT）研究组开展；样本队列来源为2018年1月至2021年4月转诊至名古屋大学医院的初治LAPC患者。LAPC按NCCN可切除性标准2.2016版定义，入组要求美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态0或1、无消化道直接侵犯、照射野可避开肺。治疗为nab-paclitaxel 100 mg/m
2后吉西他滨800 mg/m
2，第1、8、15天给药，每4周为1周期，同步放疗50.4 Gy（1.8 Gy×28次）。主要终点为2年OS率，预设阈值15%，备择45%，双侧α=0.05、把握度81.7%，计划20例、目标25例；关键次要终点为CS率；其他终点包括OS、无进展生存期（PFS）、治疗失败时间（TTF）、实体瘤疗效评价标准（RECIST）反应、肿瘤标志物、早期肿瘤缩小（ETS）、缓解深度、正电子发射断层扫描（PET）-CT的SUV
max变化、毒性、相对剂量强度（RDI）和生活质量（QoL）。统计采用Kaplan–Meier法，置信区间（CI）按二项分布计算。
患者特征：通过基线资料汇总，25例入组患者中男16例、女9例，中位年龄66岁，中位肿瘤直径38 mm；ECOG体能状态0和1分别为23例和2例；肿瘤位于头/体尾分别为17/8例；临床淋巴结转移13例；基线癌胚抗原（CEA）中位4.4 ng/mL、糖类抗原19-9（CA19-9）中位289 U/mL、DUPAN-2中位200 U/mL；PET-CT的SUV
max中位6.92；改良格拉斯哥预后评分（mGPS）0/1/2分别为17/5/3例，预后营养指数（PNI）中位45.0。该基线提示入组人群为符合标准的LAPC患者。
治疗安全性与可行性：通过方案治疗及不良事件评价，中位诱导CRT住院41天（范围10–63），部分住院系每日放疗交通不便等后勤原因而非毒性。25例中8例中止方案治疗：2例因皮疹早期停药，3例因治疗中断≥28天，2例因体能状态恶化但无肿瘤进展，1例可能归因于胰腺癌死亡且独立委员会判定与方案无关；23例完成2周期GnP同步放疗。平均RDI为吉西他滨74.6%（95% CI 69.5–82.0）、nab-paclitaxel 71.1%（95% CI 65.6–80.1）。Grade ≥ 3中性粒细胞减少发生84.0%，发热性中性粒细胞减少8%；无治疗相关Grade 5事件。Grade ≥ 3非血液学毒性52.0%，以疲乏16.0%和周围神经病12.0%较突出；FACIT-F疲乏评分第一至第二评估下降约10分（p=0.008），之后恶化率减弱（p=0.943）；周围神经病QoL随时间恶化。中位TTF为7.9个月。结论为毒性常见但可通过剂量调整和支持治疗管理。
治疗反应：通过RECIST及肿瘤标志物、PET-CT评价，中位治疗周期8（0–32）；总体反应率52.0%（95% CI 31.3–72.2），部分缓解13例、稳定10例、进展0例、2例因皮疹停药不可评估；疾病控制率92.0%（95% CI 74.0–99.0）；缓解深度31.6%（95% CI 23.7–38.9）；ETS 32.0%（95% CI 14.9–53.5）。CEA、CA19-9、DUPAN-2分别降低30.8%、84.7%、71.9%；PET-CT SUV
max下降52.2%；CS率32.0%。结论为基于GnP的CRT具有较好的抗肿瘤反应和局部控制表现。
生存结局与CS：通过Kaplan–Meier及手术结局分析，2年OS率36.0%（95% CI 18.0–57.5），达到主要终点；中位OS 20.8个月（95% CI 11.1–25.9），中位PFS 13.8个月（95% CI 9.1–23.1）。8例接受根治性切除，CS率32.0%（95% CI 14.9–53.5）；CS患者2年OS率75.0%（95% CI 31.5–93.1），未CS者17.6%（95% CI 4.3–38.3），该比较为描述性且受选择偏倚和永生时间偏倚影响。CS术后主要并发症37.5%，均为Clavien–Dindo ≥ IIIa术后胰瘘，无术后死亡；中位术后住院24天；8例均达R0切除；6例接受S-1辅助化疗；CS后6/8例复发，部位包括肝3例、肺1例、腹膜1例、局部1例。结论为严格选择患者中CS技术可行且病理反应良好，但不能据此推断CS带来生存获益。
讨论部分总结：LAPC预后差，CRT用于改善局部控制，但现代多药化疗背景下最佳CRT方案及放疗附加获益仍不明确；本研究达到预设主要终点，生存结局与既往试验总体可比。CS率和R0切除及病理反应较好，术后并发症与术前治疗场景相当，支持在严格选择患者中可行；但CS组生存优势受选择与永生时间偏倚影响，不能解释为CS获益。尽管局部控制较好，生存未明显优于现代化疗，提示需更准确检测隐匿性系统病变并强调初始全身疾病控制；选择性分期腹腔镜（SL）对怀疑隐匿腹膜病变者可能值得考虑，但指征及获益、负担、费用和延误平衡尚未确定；未CS者腹外进展较常见，提示早期系统播散可能限制部分患者从诱导CRT获益。方案通过剂量调整和支持治疗可实施，RDI可接受；血液毒性较既往日本队列高，可能与同步放疗有关，但发热性中性粒细胞减少仅8%；疲乏和周围神经病影响QoL及RDI，皮疹停药提示优化皮肤管理可能维持治疗；住院时间较长部分有后勤因素。局限包括单臂单中心设计、不能证明优于其他方案或CS生存获益、SL仅用于小部分选择患者且无预设标准、可能漏诊隐匿腹膜转移或细胞学阳性，以及CRT对消化道侵犯或需肺照射者的限制。
研究结论（翻译）：总之，在这项小型单臂II期研究中，基于GnP的CRT可实施，毒性可管理，并在LAPC患者中显示出令人鼓舞的临床活性。未来需要开展研究验证放疗的额外获益，并完善患者选择和序贯策略。
