《International Journal of Cancer》：The Use of Combination Palliative Radiotherapy and Single-Agent Immunotherapy for the Management of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) in the United Kingdom (UK)
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关于免疫治疗（IO）联合姑息性放疗（RT）治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的临床数据十分稀少。HNSCC的姑息性放疗（RT）与根治性放疗不同，因为它不涉及选择性淋巴结照射；因此，更有可能产生免疫反应。研究人员开展了一项英国回顾性调查，纳入了在3个月内先后开始
关于免疫治疗（IO）联合姑息性放疗（RT）治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的临床数据十分稀少。HNSCC的姑息性放疗（RT）与根治性放疗不同，因为它不涉及选择性淋巴结照射；因此，更有可能产生免疫反应。研究人员开展了一项英国回顾性调查，纳入了在3个月内先后开始姑息性放疗（RT）和免疫治疗（IO）单药治疗的患者。自2022年1月至2023年12月31日，在16个中心共治疗了约75例患者。约89.3%的患者接受了一线帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗，10.7%接受了二线纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗。13.3%的患者报告了≥3级免疫相关不良事件（irAEs），6.7%报告了≥3级RTOG副作用；总缓解率（ORR）为41.3%。中位总生存期（OS）为10.2个月（95% CI：6.5–16.2），中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI：4.8–8.3）。与复发疾病相比，不适合根治性治疗的局部晚期疾病（OS HR=0.42（95% CI：0.18–0.97），p=0.043）和新发转移性疾病（OS HR=0.35（95% CI：0.16–0.76），p=0.008）的OS显著更好。与放疗开始后>6周开始IO相比，放疗开始后0–6周开始IO的患者OS显著更好（OS HR=0.40（95% CI：0.17–0.95），p=0.037）。该队列的ORR高于已发表的单药IO单独治疗的数据。在更接近放疗时接受IO且生物有效剂量（BED）>70和采用替代分割方案的患者中观察到的生存改善可能反映了有利的患者选择，但也可能受到IO与RT之间协同作用的影响。这些发现来自非随机队列数据，应被视为探索性和假设生成性的结果。
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第七大常见恶性肿瘤，常以无法手术切除的局部晚期、复发或转移状态就诊，预后不良。自KEYNOTE-048试验公布后，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）获批用于联合阳性评分（CPS）>1的这类患者一线全身治疗；在英国，国家卫生与服务优化研究院（NICE）于2020年批准帕博利珠单抗单药用于不适合根治性局部治疗的转移性或局部晚期/不可切除复发性HNSCC。放疗（RT）与免疫治疗（IO）联合是当前研究热点，RT可通过释放肿瘤相关抗原、激活CD8 T细胞等机制促进抗肿瘤免疫，而PD-1抑制剂可解除肿瘤细胞的免疫逃逸，理论上二者存在协同作用。然而，在局部晚期HNSCC中，将IO加入根治性放化疗或西妥昔单抗放疗的随机对照试验均未改善总生存期（OS）。有研究提示，根治性放疗常规进行的选择性淋巴结照射（ENI）可能削弱全身免疫反应，而姑息性放疗不涉及ENI，因此与IO联合可能更易产生协同效应。但目前关于姑息性RT联合IO治疗HNSCC的临床数据稀缺，且结果不一致，例如英国一项帕博利珠单抗单药真实世界调查中，接受姑息性RT的患者无进展生存期（PFS）反而更差；一项2期随机试验亦未显示立体定向体部放疗（SBRT）联合纳武利尤单抗改善客观缓解率（ORR）或OS。鉴于此，研究人员开展了一项英国多中心回顾性调查，旨在评估在3个月内先后开始姑息性RT与IO单药治疗的患者结局，以寻找RT诱导免疫调节产生协同作用的证据。
研究人员进行了一项回顾性数据分析，纳入英国16个中心自2022年1月1日至2023年12月31日期间，在3个月内开始IO单药（帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）和姑息性RT的HNSCC患者。从电子病历中收集患者基线特征（性别、年龄、ECOG体能状态、吸烟饮酒史）、肿瘤特征（原发部位、分期、p16状态、CPS评分）及治疗特征（RT剂量分割、IO类型与时机、不良反应）。采用STATA 19 SE软件，依据预设分析计划进行单因素和多因素Cox回归分析，评估影响PFS和OS的预后因素，主要比较包括疾病表现类型（复发、局部晚期、新发转移）、CPS、p16、ECOG、RT分割方案和生物有效剂量（BED）、免疫检查点抑制剂（CPI）开始时机、年龄及是否发生免疫相关不良事件（irAE）。该研究作为临床审计/服务评估，采用英国NHS常规数据，无需伦理委员会批准。
3.1 患者、肿瘤和治疗特征：共75例患者，中位年龄67岁（范围36-87），68%为男性，97.3%体能状态（ECOG）为0-1。原发部位以口腔（33.3%）和口咽（28%）最常见，89.3%为IV期。CPS评分≥20者占45.3%，<20者占42.7%，<1者占5.3%。疾病表现方面，34.7%为新发转移，33.3%为复发，32%为不适合根治性治疗的局部晚期。89.3%接受一线帕博利珠单抗，10.7%接受二线纳武利尤单抗。放疗方案中，60%采用常规每日分割，40%采用替代分割（分割疗程、每周或双周）；BED分布为40-<70 Gy占41.3%，70-<100 Gy占29.3%，≥100 Gy占29.3%。61.3%的患者放疗覆盖所有可见病灶。IO与RT开始时间间隔：21.3%为RT前，42.7%为RT后0-6周，36%为RT后6周至3个月。
3.2 安全性和毒性：IO和RT均耐受良好，仅13.3%（10例）报告≥3级irAE，6.7%（5例）报告≥3级RTOG副作用。最高毒性等级分布为：4级占8%，3级占10.7%，2级占24%，1级占24%，无毒性报告占33.3%。在RT开始后0-6周内启动CPI的亚组（n=32）中，毒性分布与总体相似。
3.3 总缓解率：全队列ORR为41.3%（31/75），显著高于英国帕博利珠单抗单药调查中的24.7%和KEYNOTE-048试验单药组的16.9%（p<0.001）。其中部分缓解（PR）占25.3%，完全缓解（CR）占16%。按表现类型，局部晚期ORR为45.8%，新发转移为53.8%，复发仅为24%。发生irAE的患者ORR为69.7%，远高于未发生者的19%。CPS≥20与<20的ORR相似（38.2% vs 41.7%）。放疗覆盖所有可见病灶的患者ORR为45.7%，部分覆盖者为34.5%。常规分割组ORR为28.9%，替代分割组为60%；BED≥70的患者ORR为54.5%，BED<70者为22.6%。
3.4 生存结局：中位PFS为5.6个月（95% CI：4.8-8.3），6个月PFS率为48%，12个月为28%；中位OS为10.2个月（95% CI：6.5-16.2），12个月OS率为45.3%，24个月为24.6%。帕博利珠单抗队列中位PFS为5.2个月，中位OS为10.1个月；纳武利尤单抗队列中位PFS为7.4个月，中位OS为10.2个月。
3.4.1 生存结局与患者、肿瘤和治疗特征的关系：多因素Cox回归显示，与复发疾病相比，局部晚期疾病（PFS HR=0.30，95%CI 0.14-0.65，p=0.002；OS HR=0.42，95%CI 0.18-0.97，p=0.043）和新发转移性疾病（PFS HR=0.22，95%CI 0.10-0.49，p<0.001；OS HR=0.35，95%CI 0.16-0.76，p=0.008）的PFS和OS均显著更好。发生任何irAE的患者PFS和OS也显著更佳（PFS HR=0.16，95%CI 0.08-0.31；OS HR=0.20，95%CI 0.10-0.41，均p<0.001）。此外，与Nivolumab相比，Pembrolizumab治疗的PFS更好（HR=0.19，p=0.007）；非传统RT分割方案相比单疗程方案PFS HR=0.54；BED 70-<100相比40-<70的OS HR=0.64；与RT开始后>6周启动CPI相比，0-6周启动CPI的OS显著更好（HR=0.40，95%CI 0.17-0.95，p=0.037）。排除复发疾病或Nivolumab患者的post hoc分析产生相似HR。进一步post hoc模型显示，接受优化方案（CPI在RT前或<6周后开始，BED≥70且非传统分割）的22例患者，中位OS为23.6个月（95%CI 6.5-未达到）对比其他患者的9.1个月（多变量HR=0.53，p=0.080），中位PFS为12.5个月对比4.9个月（多变量HR=0.36，p=0.003）。
讨论：这是首个评估晚期HNSCC中姑息性RT联合免疫治疗获益的全国性调查。该联合方案耐受性良好，≥3级irAE发生率与单药免疫治疗预期一致。ORR显著高于已发表的单药IO数据，且接受更接近RT时启动IO并配合高BED替代分割放疗的患者生存期较长，可能反映有利的患者选择，也可能源于RT与IO的协同作用。然而，本研究为回顾性非随机队列研究，存在患者数较少、RT方案异质性大、无独立盲法疗效评估以及irAE与生存关联可能存在时间依赖性偏倚等局限性，因此所有结论均应视为探索性和假设生成性。结论：总之，研究人员证明了在这一患者群体中前置使用放疗与免疫治疗的安全性，且总缓解率高于单纯免疫治疗。多变量分析表明，生存结局可能取决于治疗安排和剂量，但这一发现可能仅反映有利的患者选择。这些发现均来自非随机队列数据，应被视为探索性和假设生成性的，并应在未来的前瞻性随机试验中进一步验证。
