补体因子B抑制剂Iptacopan在IgA肾病中的长期疗效与安全性

《Kidney International》：Long-term efficacy and safety for the complement factor B inhibitor iptacopan in IgA nephropathy

　　

补体因子B抑制剂Iptacopan靶向替代补体途径的过度激活，这是IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）肾小球炎症的关键驱动因素。在3期APPLAUSE-IgAN试验（NCT04578834）中，与安慰剂相比，Iptacopan在24个月内显著减缓肾功能下降（总估算肾小球滤过率[eGFR]斜率差异：3.02 ml/min/1.73 m²/年 [95%置信区间（CI）2.02，4.01；P < 0.001]）。方法：完成APPLAUSE-IgAN或2期Iptacopan试验（NCT03373461）的患者可进入开放标签滚动延伸项目（REP）（NCT04557462）。该REP中的患者接受口服Iptacopan 200 mg每日两次联合支持治疗。来自2期试验的患者未纳入疗效分析。结果：总体而言，来自APPLAUSE-IgAN Iptacopan组和安慰剂组的194例和174例患者分别进入REP。在接受Iptacopan长达48个月的患者中，总年度化eGFR斜率为?3.49 ml/min/1.73 m²/年（95% CI ?4.17，?2.80）。首晨尿尿蛋白-肌酐比（UPCR-FMV）的降低在Iptacopan治疗48个月时持续（至基线几何平均比：0.61 [95% CI 0.50，0.75]）。在接受Iptacopan之前，进入REP的APPLAUSE-IgAN安慰剂组患者24个月总eGFR斜率为?5.29 ml/min/1.73 m²/年（95% CI ?6.09，?4.49）。换用Iptacopan后，随后24个月总eGFR斜率改善至?2.11 ml/min/1.73 m²/年（95% CI ?3.08，?1.13）。换药后UPCR-FMV下降（第48个月至基线几何平均比：0.74 [95% CI 0.59，0.91]）。长达5年的长期安全性（中位治疗持续时间：29.9个月）与Iptacopan已知特征一致。结论：Iptacopan长期治疗导致eGFR下降持续减缓、蛋白尿减少，安慰剂组换用后同样观察到这些获益。未观察到新的安全性信号。试验注册：注册于ClinicalTrials.gov，编号NCT04578834（APPLAUSE-IgAN）、NCT03373461（Iptacopan治疗IgAN的2期试验）和NCT04557462（滚动延伸项目）。

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是一种异质性、免疫介导的肾脏疾病，也是全球最常见的原发性肾小球疾病。尽管现有支持治疗，约50%的患者在诊断后10~20年内仍会进展至肾衰竭。补体替代途径（alternative complement pathway）过度激活是IgAN的重要驱动机制，与肾小球炎症及肾单位丢失密切相关。Iptacopan是一种高选择性补体因子B抑制剂，已在部分地区获批用于治疗有快速进展风险的成人原发性IgAN，其短期至中期疗效已在3期APPLAUSE-IgAN试验中得到证实，但长期疗效持久性和长期暴露安全性仍待评估。为此，研究人员分析了来自APPLAUSE-IgAN及其滚动延伸项目（rollover extension program，REP）的患者数据，报告了最长48个月的疗效数据和最长5年的安全性数据，论文发表在《Kidney International》。

研究人员开展的研究为多中心、开放标签、非随机3b期REP，纳入完成APPLAUSE-IgAN主研究或2期Iptacopan试验的患者。来自APPLAUSE-IgAN主研究人群且进入REP的368例患者被纳入疗效分析，其中194例原随机分配至Iptacopan组，174例原随机分配至安慰剂组；2期试验患者未纳入疗效分析。所有REP患者接受口服Iptacopan 200 mg每日两次联合支持治疗。研究人员采用纵向混合效应模型估算总年度化eGFR斜率，采用重复测量混合模型分析eGFR变化及首晨尿尿蛋白-肌酐比（UPCR-FMV）较基线的对数转换比值，血尿分析为描述性；安全性分析汇总了489例接受Iptacopan治疗的患者数据。此外，基于APPLAUSE-IgAN的24个月eGFR斜率构建了肾脏无失败生存预测模型。

**估算肾小球滤过率（eGFR）斜率**：通过纵向混合效应模型分析发现，持续接受Iptacopan治疗最长48个月的患者，总年度化eGFR斜率为?3.49 ml/min/1.73 m²/年，与原试验24个月估计值?3.10 ml/min/1.73 m²/年基本一致，表明Iptacopan减缓肾功能下降的效应长期持续。从安慰剂组换用Iptacopan后，eGFR斜率由换用前24个月的?5.29 ml/min/1.73 m²/年改善至换用后24个月的?2.11 ml/min/1.73 m²/年，改善幅度为3.18 ml/min/1.73 m²/年，与原试验中Iptacopan相对安慰剂的组间差异3.02 ml/min/1.73 m²/年一致。

**估算的肾脏无失败生存**：基于APPLAUSE-IgAN主研究人群数据建立的模型预测，Iptacopan组中位肾脏无失败生存时间为13.75年，安慰剂组为7.00年，差异为6.75年；概率分析显示平均肾脏无失败生存分别为15.76年和8.04年，差异为7.72年。基线eGFR相对较高的患者获益更大，但无论基线eGFR水平，Iptacopan相对安慰剂约使肾脏无失败生存时间翻倍，延长范围为2.35~14.59年，提示早期启动治疗可带来更大获益。

**蛋白尿**：重复测量混合模型分析显示，Iptacopan组UPCR-FMV自治疗后第2周起下降，并持续至第48个月，至基线几何平均比为0.61；安慰剂组在原试验24个月内UPCR-FMV基本维持基线水平（第24个月至基线几何平均比为0.87），换用Iptacopan后第48个月降至0.74，达到与起始Iptacopan治疗患者相似的水平。

**血尿**：描述性分析显示，Iptacopan组血尿患者比例由基线77.4%降至第24个月39.5%，第48个月为24.5%；安慰剂组换用Iptacopan后，血尿比例在第36个月和第48个月分别为34.2%和34.1%，提示Iptacopan能持续改善血尿这一肾小球炎症标志。

**治疗暴露与安全性**：安全性分析纳入489例患者，中位治疗持续时间为29.9个月，总暴露量为1190患者年。治疗期不良事件（TEAE）发生率为86.5%，4.3%患者因TEAE停药；最常见TEAE为COVID-19、上呼吸道感染和鼻咽炎。有荚膜细菌确认感染的患者为4例（0.8%），均为接种疫苗后的肺炎链球菌感染，未报告流感嗜血杆菌或脑膜炎奈瑟菌感染。1例死亡（急性胰腺炎）被认为与Iptacopan无关。这些结果与既往安全性特征一致，未发现新的安全性信号。

讨论部分指出，Iptacopan通过选择性抑制替代补体途径，在48个月内持续减缓eGFR下降并改善蛋白尿和血尿，提示其补体抑制作用具有持久性。换用治疗患者的获益进一步支持Iptacopan在IgAN中的临床价值。肾脏疾病：改善全球结局（KDIGO）2025指南建议多数IgAN患者的治疗目标是使肾功能下降速率降至<1 ml/min/1.73 m²/年，这可能需将Iptacopan与其他针对不同肾单位丢失机制的药物联合使用，是未来研究方向。长期安全性数据显示Iptacopan总体耐受良好，有荚膜细菌感染风险但发生率低，更长疗程是否增加该风险仍需观察。研究局限性包括REP为开放标签且无对照组、未进行正式假设检验，以及肾脏无失败生存模型基于eGFR斜率线性外推的假设，相关结果应视为探索性。研究结论认为，这些数据表明Iptacopan在延长治疗期间为IgAN提供持久临床获益，eGFR轨迹、蛋白尿和血尿均维持改善，从安慰剂换用后的获益进一步支持其疗效；长期暴露数据支持Iptacopan补体抑制治疗已确立的安全性特征。