《The Lancet Regional Health - Europe》：Prevalence and mortality of chronic extracellular matrix dysregulated diseases: a nationwide register-based study
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背景：细胞外基质（extracellular matrix, ECM）失调，表现为纤维化或组织破坏，是许多慢性疾病的标志性特征，可导致器官功能障碍和死亡。然而，ECM相关疾病很少被视为一个统一的疾病类别，其疾病负担也缺乏明确定义。本研究旨在通过估算患病率和死亡
背景：细胞外基质（extracellular matrix, ECM）失调，表现为纤维化或组织破坏，是许多慢性疾病的标志性特征，可导致器官功能障碍和死亡。然而，ECM相关疾病很少被视为一个统一的疾病类别，其疾病负担也缺乏明确定义。本研究旨在通过估算患病率和死亡率来量化ECM相关疾病的负担。
方法：研究人员开展了一项基于登记系统的研究，使用丹麦健康登记数据。慢性疾病根据ICD-10编码由领域专家分类为ECM相关疾病，分为纤维化疾病或组织破坏性疾病。患病率通过丹麦国家患者登记系统（Danish National Patient Register, NPR）估算，死亡率通过丹麦死因登记系统（Danish Register of Causes of Death）估算。分析按性别分层，关键分析在英国生物样本库（UK Biobank）队列（申请编号31823）中进行了重复验证。
结果：在1701个ICD-10二级疾病编码中，研究人员识别出194种纤维化疾病和137种组织破坏性疾病，共计331种ECM相关疾病。19%（1120068/5945094）的人口患有纤维化疾病，30%（1772148/5945094）患有组织破坏性疾病，38%（2250048/5945094）患有ECM相关疾病，其中女性患病率更高。作为根本死因记录的死亡率分别为纤维化疾病381/10万、组织破坏性疾病159/10万及合并ECM相关疾病540/10万，分别占全部死亡的40%（22715/56795）、17%（9513/56795）和57%（32228/56795）。当ECM相关疾病被记录为 contributing causes of death（ contributory cause of death）时，死亡率更高。男性死亡率高于女性。
解读：ECM相关疾病通过高患病率和高死亡率造成巨大疾病负担。将ECM失调视为一种疾病机制，可为治疗策略和公共卫生规划提供依据。
资助：丹麦创新基金（Innovation Fund Denmark）。
论文解读
一、研究背景与目的
细胞外基质（extracellular matrix, ECM）是所有组织中具有动态性和多功能性的组成部分，不仅提供结构支撑，还主动调节细胞行为并维持组织稳态。持续且受到严格调控的ECM重塑对于维持各器官的组织完整性、结构和功能至关重要，并在感染、炎症、组织修复和再生等生理及病理过程中发挥重要作用。当这种平衡被持续打破（通常与慢性炎症过程相关）时，ECM重塑即发生失调，向两个方向偏移：一是过度的基质沉积（即纤维化），二是过度的基质降解伴随组织丢失（即组织破坏）。这两个过程共同定义了一大类以ECM稳态持续失调和慢性ECM重塑为特征的慢性ECM相关疾病。
纤维化疾病包括特发性肺纤维化、慢性肾脏病、心血管疾病、系统性硬化症和肝硬化等，也与大多数实体肿瘤相关。组织破坏性疾病包括骨关节炎、骨质疏松症、类风湿关节炎、炎症性肠病和特应性皮炎等。尽管这些疾病传统上被分开研究，但它们共享ECM稳态持续失调这一共同生物学基础。然而，目前很少有研究系统性地跨器官系统定义ECM相关疾病，更少有研究量化其合并的人群层面疾病负担。因此，ECM失调导致的患病率和死亡率很可能被低估，限制了将ECM相关病理学视为重大公共卫生挑战的认知。丹麦健康登记系统凭借其完整的人群覆盖和长期随访，为弥补上述研究空白提供了独特机会。该研究发表于《The Lancet Regional Health - Europe》。
二、主要技术方法
研究人员开展了一项基于登记系统的研究，覆盖1994年1月1日至2023年12月31日期间在丹麦中央个人登记系统中拥有民事登记号码的全部个体。数据来源于丹麦国家患者登记系统（Danish National Patient Register, NPR）和丹麦死因登记系统。疾病分类采用德尔菲启发式（Delphi-inspired）专家共识流程：由领域专家对全部1701个ICD-10二级疾病编码进行双盲独立评估，分类为纤维化疾病、组织破坏性疾病、非ECM疾病或未知四类互斥类别。分类依据操作性定义、文献证据、疾病生物学和临床相关性，存在分歧时由第三位专家裁决。患病率分析覆盖2013—2023年，死亡率分析覆盖1994—2024年，并按性别分层。关键死亡率结果在UK Biobank队列（约50万参与者）中进行了外部验证。
三、研究结果
疾病分类结果：研究人员对995个独特ICD-10编码进行了分类，识别出194种纤维化疾病和137种组织破坏性疾病，合计331种ECM相关疾病；非ECM疾病635种，另有29个编码因无法明确分类而归为“未知”。在纤维化疾病中，肿瘤（ICD-10第2章）占比最大（49%）；在组织破坏性疾病中，肌肉骨骼系统疾病占比最大（33%）。
ECM相关疾病的患病率：2023年，丹麦人群中19%患有一种或多种纤维化疾病（女性22.6%，男性15.1%），30%患有一种或多种组织破坏性疾病（女性31.4%，男性28.3%），38%患有一种或多种ECM相关疾病（女性41.5%，男性34.2%）。所有疾病类别中女性患病率均高于男性。患病率随年龄显著增加：ECM相关疾病患病率从<40岁人群的17.6%升至≥85岁人群的80.7%；纤维化疾病从4.9%升至52.9%；组织破坏性疾病从14.4%升至67.7%。女性在纤维化疾病中的优势随年龄增长而减弱，在最年长年龄组中男性患病率反超女性。
ECM相关疾病的死亡率：2024年，纤维化疾病作为根本死因的死亡率为381/10万，作为 contributing cause of death（ contributing cause of death）时为504/10万；组织破坏性疾病相应为159/10万和250/10万；合并ECM相关疾病作为根本死因为540/10万，纳入 contributing cause of death 时为647/10万，分别占全部死亡的40%、17%和57%（ contributing cause 口径下占68%）。所有疾病类别中，ECM相关疾病作为 contributing cause of death 时的死亡率均高于作为根本死因时。UK Biobank队列验证显示类似模式，纤维化疾病和合并ECM相关疾病的死亡率略高于丹麦登记数据，组织破坏性疾病则大致相当。
ECM相关疾病死亡率的长期趋势：1994—2024年间，各类ECM相关疾病的粗死亡率均显著下降。纤维化疾病作为根本死因的死亡率从1994年的498.6/10万降至2024年的381.1/10万；作为 contributing cause of death 时从663.6/10万降至504.7/10万。组织破坏性疾病作为根本死因从204.2/10万降至159.6/10万；作为 contributing cause of death 时从323.4/10万降至252.3/10万。合并ECM相关疾病作为根本死因从702.9/10万降至540.6/10万；作为 contributing cause of death 时从853.5/10万降至647.5/10万。泊松回归分析确认了显著的年度下降趋势，女性相对下降速度快于男性。2006年出现明显的不连续点，与丹麦转向电子死亡证明的时间吻合，提示部分下降可能反映报告方式变化而非疾病负担的真实改变。
年龄特异性死亡率趋势：所有疾病类别的死亡率均随年龄显著增加，≥70岁人群死亡率最高。大多数年龄分层中均观察到 underlying cause 和 contributing cause 口径下的时间性下降。
四、讨论与结论
ECM相关疾病所代表的疾病负担远超此前认知，涵盖331种慢性疾病，远超早期研究报告的大约50种纤维化疾病。这一差异反映了方法学选择的不同：既往研究主要聚焦于ECM重塑已被充分确立的疾病，而本研究通过德尔菲启发式专家共识流程对ICD-10二级编码进行了系统性评估。在纤维化疾病中，肿瘤是死亡率的主要驱动因素，占纤维化相关死亡的68.0%（underlying cause 口径）和62.9%（contributing cause 口径）；在组织破坏性疾病中，呼吸系统疾病和神经系统疾病对死亡率的贡献最大。值得注意的是，ECM相关疾病作为 contributing cause of death 时死亡率显著更高，凸显了ECM病理经常改变疾病轨迹而非作为直接死因。
患病率与死亡率呈现的性别差异模式与“死亡率-发病率悖论”一致：女性慢性病患病率更高，而男性死亡率更高。肌肉骨骼系统疾病在ECM相关疾病中患病率最高（约17%），女性患病率比男性高约5个百分点，但该章节占ECM相关死亡的比例不足5%，表明疾病负担与死亡率之间存在明显分离。高患病率与下降的死亡率相结合，提示更多个体带病生存时间延长，反映了诊断和治疗水平的改善，但也意味着持续的慢性病负担。组织破坏性疾病患病率高于纤维化疾病，而死亡率呈现相反模式，提示组织破坏性疾病更多代表长期共存的慢性状态，纤维化疾病则与致死性更强的疾病轨迹相关。
研究的主要优势在于全国覆盖、长期随访、透明标准下的系统性分类和盲法专家评审，以及UK Biobank队列的外部验证。局限性包括：分类基于既往病理和机制描述而非因果证据，不能进行因果推断；手动分类存在潜在信息偏倚；NPR仅包含医院接触记录，可能低估主要在初级保健中管理的疾病患病率；死因登记中的错误分类和编码实践变化可能使死亡率估计产生偏倚；UK Biobank不能完全代表一般人群，研究结果主要反映北欧人群和医疗体系。
研究结论：ECM相关疾病构成巨大且广泛的疾病负担，具有高患病率和对人群死亡率的重大贡献，尤其是在考虑 contributing cause of death 时。尽管过去25年间死亡率有所下降，但绝对水平仍然很高，加之持续的患病率和显著的性别特异性模式，凸显了将ECM病理学视为治疗策略、流行病学研究和公共卫生规划的共同框架的必要性。
