《Virchows Archiv》：Intrahepatic cholangiocarcinoma: contemporary classification, molecular pathology, and emerging concepts
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肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）是一种侵袭性原发性肝脏恶性肿瘤，预后较差。其以异质性临床病理特征及分子景观为特征。更新版世界卫生组织（WHO）分类系统强调小胆管型与大胆管型之间的关键区分，二者呈现不同的形态
肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）是一种侵袭性原发性肝脏恶性肿瘤，预后较差。其以异质性临床病理特征及分子景观为特征。更新版世界卫生组织（WHO）分类系统强调小胆管型与大胆管型之间的关键区分，二者呈现不同的形态学模式、免疫组化（IHC）谱、分子改变及临床结局。此外，iCCA的罕见和独特形态学亚型持续挑战诊断与治疗范式。本综述概述2026年WHO分类及iCCA中不断演变的概念，特别强调对准确诊断和指导靶向治疗至关重要的免疫组化及新兴分子生物标志物的实际应用。此外，本文讨论正在重塑个体化治疗策略与预后判断的当代争议及未解决的新兴实践问题。
引言与分类背景。肝内胆管癌（iCCA）按定义位于肝脏并累及近端至二级胆管。过去数十年iCCA发病率持续上升，美国1973—2012年由0.4/10万升至1.2/10万，欧洲、东亚及全球亦呈上升趋势。iCCA虽在形态上类似肝外胆管癌和胰腺腺癌，但具有独特的免疫组化（IHC）和分子特征，识别这些特征具有重要治疗意义。多种旧有及当前分类方案已用于iCCA，本综述更新分类方案、诊断陷阱及不同类型iCCA的临床意义。
大体分类（Gross classification）。肝癌研究组提出三种大体/宏观类型：肿块型、沿胆管浸润型和胆管内型。肿块型和沿胆管浸润型因致密纤维间质通常呈坚实、白褐色病灶；沿胆管浸润型沿较大胆管侵犯，常伴狭窄及胆管周结缔组织受累。肿块型倾向与小胆管型（SD）相关，沿胆管浸润型通常与大胆管型（LD）相关；进展病例可呈混合生长模式。
显微镜与分子分类：小胆管型与大胆管型（Microscopic and molecular classification）。SD-iCCA通常位于肝脏外周，与慢性病毒性肝炎和非胆管性肝硬化相关，常为边界清楚的肿块型；镜下为小至中等腺体及管状结构，由立方至低柱状细胞组成，嵌于丰富纤维间质，黏液无或局灶存在。SD-iCCA对白蛋白原位杂交（albumin ISH）、C反应蛋白（CRP）、CD56及EMA腔面染色阳性，对S100P、MUC5AC和MUC6阴性。其遗传特征包括IDH1/2突变（10—30%）、BAP1突变（15—20%）和FGFR2融合（10—15%）；生物学上与炎症通路相关，较LD型临床结局更好且淋巴结转移可能性更低。LD-iCCA通常位于肝门附近，可呈肿块型或沿胆管浸润型生长，与原发性硬化性胆管炎（PSC）及胆道寄生虫感染相关，常伴胆管上皮内瘤变（BilIN）和胆管内乳头状肿瘤（IDPN）/胆管内管状乳头状肿瘤（ITPN）等前驱病变；由中至大腺体组成，产黏液并诱导丰富促结缔组织增生性间质，神经及淋巴血管侵犯较SD型常见，淋巴结受累更常见。LD-iCCA常对S100P（约90%）、MUC5AC、MUC6、EMA膜性模式阳性，而CD56、CRP和albumin通常阴性。其常见分子改变为TP53（30—40%）、KRAS（15—30%）、SMAD4突变（30%）及MDM2扩增（12%），并倾向上调RAS/MAPK/MET通路；BRAF突变<5%，可伴11q13.2扩增和14q22.1缺失，常呈高级别细胞形态、更具侵袭性且预后更差。尽管IDH1/2、BAP1及FGFR2改变富集于SD-iCCA，KRAS、TP53和SMAD4改变更常见于LD-iCCA，但小部分病例可重叠；识别可操作改变较判定SD/LD型更重要。
小胆管型与大胆管型命名的实践挑战与意义（Practical challenges and implications）。SD与LD命名意味着肿瘤分别向小胆管和大胆管形态及免疫表型重现，但腺体大小可重叠，尤其穿刺活检中LD-iCCA浸润前沿的小腺体可误判为SD型；黏液更常见于LD型但SD型亦可存在；albumin ISH和CRP阴性、BAP1完整并不能排除SD型，其他提议标志物亦非特异，因此无单一标志物或现有面板具有绝对敏感性和特异性。BilIN及IDPN/ITPN相关浸润癌通常为LD型，肝硬化相关者倾向SD型，但SD型可侵犯大胆管（“胆管癌化”）并模仿高级别BilIN，其胆管内生长亦可模仿IDPN或ITPN。穿刺活检中部分病例无法确定SD/LD型；形态与免疫表型不一致或不清时，宜不作SD/LD分型，诊断为“iCCA，非特指型（NOS）”。尽管WHO第6版纳入SD/LD分型，当前治疗主要基于可切除性、分期、不良预后因素（如大小、血管侵犯、切缘状态）及可靶向分子改变；尚无基于iCCA类型决定淋巴结清扫的手术指南。
iCCA的组织学变异（Histologic variants）。WHO第6版承认多种iCCA变异，单个变异占iCCA不足5%，并已归入SD和LD类别。部分变异（如胆管细胞癌（CLC）和DPM样）归为SD型有较好证据，但许多罕见变异归类的证据不足。识别罕见亚型独特形态和分子特征的实际价值在于认识其预后影响并避免误诊，而归入SD/LD类别临床意义有限。推测为SD型的变异包括CLC、胆管板畸形（DPM）样iCCA、淋巴上皮瘤样iCCA及实性-管状囊性（STC）变异。CLC曾归为伴干细胞特征的混合性肝细胞-胆管细胞癌（cHCC-CCA）亚型，但形态、IHC和分子特征支持其为胆管癌变异。DPM变异由不同程度扩张和曲线状腺体组成，类似DPM成分，常显示ARID1A免疫组化缺失，常分化良好并可模仿胆道腺纤维瘤（BAF）等胆道增生。淋巴上皮瘤样iCCA可伴Epstein-Barr病毒（EBV）及显著淋巴细胞浸润，可能对免疫治疗反应更好。STC变异（“胆管母细胞”变异）由实性、梁状、管状及微囊至巨囊生长模式混合组成；实性和梁状区细胞可拥挤、胞质少或多边形胞质较丰富，后者可误为肝细胞肿瘤或神经内分泌肿瘤；管状区可背靠背排列并含嗜酸性胶样物，类似甲状腺滤泡或Call-Exner小体。CK7和CK19阳性、albumin ISH均匀阳性支持肝原发；多数肿瘤synaptophysin和/或chromogranin可变阳性，易误为神经内分泌肿瘤，但INSM1均匀阴性；最具特征的是inhibin阳性。患者多为年轻至中年女性，无慢性肝病或肝硬化史，表现为大肝脏肿块；肿瘤潜在侵袭性，近半数报告复发和/或转移；所有检测病例均显示独特NIPBL::NACC1融合，其他肿瘤未见。WHO第6版中LD-iCCA亚型包括腺鳞/鳞癌、黏液癌、黏液表皮样癌、印戒细胞癌和肠母细胞癌，其临床和分子特征研究不广泛。肠母细胞癌极罕见，肿瘤细胞“母细胞样”粗染色质、透明胞质和核下空泡，呈乳头状、微乳头状、管状或实性结构，可伴肝样癌成分；SALL4、AFP、Glypican-3（常局灶）、CDX2阳性，HepPar1和arginase-1阴性；因透明胞质，部分病例可能被误归为“透明细胞”胆管癌。iCCA可呈实性生长并模仿其他肿瘤，巢状且细胞较均匀者可模仿神经内分泌肿瘤（NET样），实性或梁状且细胞多边形者可模仿肝细胞癌（HCC样）。
鉴别诊断：转移性腺癌（Differential diagnosis: metastatic adenocarcinoma）。肝转移较原发iCCA更常见，最常见原发部位包括胰腺、胆囊、结直肠、胃、肺和乳腺。高柱状细胞和丰富腔内坏死碎屑支持转移性结直肠腺癌，丰富纤维间质中浸润性索和腺体支持胰胆管原发；由于临床、影像和形态重叠，且历史上缺乏高特异阳性iCCA标志物，常推荐辅助IHC或分子检测。Albumin ISH对SD-iCCA敏感性较好（60—80%），对多数转移性腺癌假阳性率低，但需注意胰腺腺泡细胞癌20—25%阳性、胆囊和肺小部分癌阳性、穿刺活检可局灶阳性或阴性、背景肝细胞和胆管着色可误判。CRP在区分SD-iCCA与转移性腺癌时特异性约90%；BAP1缺失和N-cadherin阳性可额外支持SD-iCCA。iCCA与转移性胰腺导管腺癌（PDAC）形态可无法区分；albumin和CRP阴性并伴DPC4（SMAD4）免疫组化缺失支持胰腺来源，DPC4缺失在SD-iCCA≤10%，而PDAC为50—60%。LD-iCCA与转移性胰腺腺癌形态和IHC高度相似，辅助染色区分较不可靠。曾提出4标志物面板区分iCCA（S100P?/pVHL+/CK17?/MUC5AC?）与PDAC（S100P+/pVHL?/CK17+/MUC5AC+），但未广泛使用；其他器官/部位特异标志物可依临床选择。
肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma）。离散肿瘤腺体、胞内黏液（mucicarmine和/或PAS-D可显示）及丰富纤维间质支持腺癌；HCC除cHCC-CCA和部分纤维板层HCC外不应有黏液，但假腺管模式可误为真腺体，HCC胞质糖蛋白可被PAS-D显示，硬化型和纤维板层HCC可有显著纤维间质。肝细胞标志物arginase-1、HepPar1、glypican-3、多克隆CEA与腺癌常阳性标志物CK7、CK19、MOC31有助于鉴别。cHCC-CCA诊断中小活检采样误差是问题；Nestin免疫染色在手术切除和活检中区分cHCC-CCA与HCC的AUC为0.85和0.86，但与iCCA区分较差（AUC 0.59和0.60），尚未广泛用于常规诊断。低分化癌形态模糊且IHC无信息时，二代测序等分子检测可助诊，因HCC与iCCA基因组谱不同。
胆道病变：胆管腺瘤、胆道错构瘤与胆道腺纤维瘤（Biliary lesions: BDA, BH, and BAF）。胆管腺瘤（BDA）和胆道错构瘤（BH）可于手术或尸检偶然发现，冰冻切片可送检排除肝转移；其通常缺乏显著细胞异型（核深染、核分层、显著核仁、筛状结构）、浸润性腺体、单个细胞、腔内坏死/碎屑、核分裂、血管侵犯和促结缔组织增生性间质。但高分化iCCA伴轻微细胞异型时，尤其冰冻和有限活检，鉴别困难；小尺寸（<0.5 cm）、p53弥漫强阳性和Ki-67增殖指数>10%支持腺癌。BDA或BH无p53异常或DPC4缺失，而iCCA或转移性腺癌可见；BAP1和ARID1A免疫组化缺失可见于部分iCCA，有助与良性胆道病变鉴别；疑难病例可分子检测，因BDA和BH无iCCA遗传改变。BAF罕见，曾认为良性；近期研究显示近50%病例伴浸润性胆管癌，BAF相关胆管癌常见ARID1A突变（>60%）；BAF可见p53、BAP1和HER2表达改变、22号染色体单体及CCND1和ERBB2扩增，提示BAF可能为低级别腺癌或高进展倾向良性病变。与BDA和BH（多显微）不同，BAF较大且几乎总肉眼可见；由不同程度扩张、分支曲线腺体组成，可模仿DPM或BH，衬覆非黏液柱状至立方/扁平细胞，轻至轻度异型，可见核增大、深染和细胞丰富，常见微囊及部分乳头状生长。
治疗（Treatment）。切除受累肝段可治愈，但约50%患者有淋巴结转移，约2/3因诊断时晚期不可切除；即使成功切除，近80%于5年内复发。切缘阳性、淋巴结受累、卫星灶、淋巴血管侵犯、神经侵犯、促结缔组织增生性间质及双叶分布者生存更差；低分化及印戒细胞、肉瘤样癌等变异侵袭性强。不可切除或晚期iCCA常需多模式管理；标准一线为顺铂联合吉西他滨，联合检查点免疫治疗（如durvalumab或pembrolizumab）显著提高疗效并成为晚期iCCA总生存新基准。一线吉西他滨/顺铂方案进展后，FOLFOX为全球标准二线；FOLFIRI或脂质体伊立替康方案为可行选择。局部不可切除或肝为主肿瘤负荷可用经动脉化疗栓塞（TACE）、经动脉化疗灌注（TACI）、放射栓塞、射频消融（RFA）和外照射放疗（EBRT）。目前推荐一线治疗前或同时进行分子检测，以识别后续靶向治疗机会，因>40% iCCA携带可靶向遗传改变。
争议/未解决问题：肝移植（Liver transplantation）。历史上移植后高复发率使多数中心将iCCA视为绝对禁忌；但对严格选择患者，移植可能提供长期治愈唯一机会，获益包括可能阴性切缘、清除卫星灶/微转移及替换原有慢性肝病。不可切除局部晚期且对新增辅助治疗持续稳定或反应良好者可能获益。历史5年移植后生存20—40%，现代严格选择（如单发≤2 cm的“极早期”iCCA及晚期iCCA积极新增辅助方案）有潜力使5年生存超过60%；近期提出更严格标准，如失代偿性肝硬化和携带IDH1/2及FGFR遗传改变（即SD型iCCA）者。临床范式正由绝对禁忌转向基于严格患者分层的部分限制/许可方法。
肝内胆管癌实性-管状囊性变异（STC variant）。该肿瘤最初称“胆管母细胞”变异，但发育或成熟肝脏无“胆管母细胞”，且肿瘤缺乏“母细胞”形态，故后续研究采用STC变异，WHO第6版已采纳。亦有人提倡NIPBL::NACC1融合肝细胞癌命名，但未提出明确理由；更多病例可能发现其他融合伙伴或同一融合见于其他亚型，使该命名难以成立。管/滤泡形成、CK7/CK19染色和albumin ISH阳性支持将该肿瘤归为iCCA亚型。
新兴问题与展望：分子基础与靶向治疗（Molecular underpinning and targeted therapy）。靶向治疗较化疗可改善iCCA生存；FGFR2融合抑制剂（如pemigatinib和infigratinib）及IDH1突变抑制剂（如ivosidenib）已获美国食品药品监督管理局批准用于晚期病例。Ivosidenib为选择性IDH1抑制剂，阻断2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate）产生，该癌代谢物导致表观遗传高甲基化失调和细胞分化受损；III期试验中ivosidenib显著改善IDH1突变胆管癌无进展生存和总生存。Pemigatinib为口服可逆FGFR1—3抑制剂，futibatinib为不可逆FGFR1—4抑制剂，二者在晚期FGFR2重排iCCA中显示抗肿瘤活性；其他FGFR2抑制剂包括futibatinib和erdafitinib。ERBB家族受体（HER1/EGFR—HER4）改变可用HER家族靶向治疗；EGFR抑制可通过细胞内酪氨酸激酶抑制剂（如erlotinib）或细胞外单克隆抗体（如cetuximab和panitumumab）实现；III期试验中erlotinib联合GEMOX较单用GEMOX延长中位无进展生存（5.8 vs. 4.2个月），但无总生存获益；其他HER靶向药包括trastuzumab、pertuzumab、tucatinib、lapatinib和zanidatamab。高度微卫星不稳定（MSI-H）/高肿瘤突变负荷（TMB-H）晚期肿瘤可考虑pembrolizumab、nivolumab和ipilimumab等免疫检查点抑制剂；其他分子靶向治疗包括BRAF V600E用dabrafenib/trametinib、NTRK1—3融合用entrectinib/larotrectinib/repotrectinib、RET融合用selpercatinib/pralsetinib、KRAS G12C用adagrasib、NRG1融合用zenocutuzumab。目前BAP1、PBRM1和ARID1A突变iCCA被认为无可操作靶向治疗，但PARP、EZH2和PI3K/AKT通路抑制剂等新证据提示潜在治疗价值。转录组分析揭示iCCA两大生物学亚型：炎症型（38%）和增殖型（62%）；炎症型富集于SD-iCCA，特征为炎症信号包括IL6/IL10和JAK/STAT激活，可能对免疫治疗或JAK-STAT通路靶向抑制更敏感；增殖型与KRAS、MET及IDH1/2突变等致癌通路激活相关，并与预后较差的HCC分子特征重叠、预后较差。识别这些分子亚型可提高诊断准确性、促进风险分层并支持个体化治疗。
人工智能/深度学习在iCCA诊断中的应用（Artificial intelligence/deep learning in diagnosis of iCCA）。人工智能（AI）和深度学习（DL）在肝肿瘤计算病理诊断和分类中受到关注。一项研究以300余例HCC、60余例CCA和100余例转移性结直肠癌的全切片H&E图像训练两个DL组织分类器；HCC与其他癌分类器表现优异，拼接曲线下面积（AUC）为0.998；区分CCA与转移性结直肠癌的第二分类器拼接AUC为0.995，但该研究未评估其他部位肝转移，限制泛化。另一项网页AI诊断助手区分HCC与胆管癌，内部验证26张切片准确率88.5%，独立外部测试80张准确率84.2%，但未优于11名不同亚专科经验病理医生；错误AI预测可偏倚病理医生判读并可能导致诊断错误，提示AI目前宜为辅助工具而非替代专家病理评估。AI辅助病理平台在乡村医院、社区实践和资源有限地区可能尤有价值，可提高诊断一致性、缩短周转时间并扩大专科肿瘤病理会诊可及性，但这些地区实施障碍最大，包括数字病理基础设施、切片扫描、计算资源和宽带连接有限；许多AI模型未在服务不足或低资源患者人群中充分验证，存在数据集偏倚和泛化性问题。AI另一用途为从组织形态预测转录组谱；一项研究对28种癌症、8000余例患者全切片图像进行弱监督DL建模，无需专家人工注释即可预测RNA-seq基因表达模式、MSI等复杂分子表型及关键生物学通路；虽非专门针对iCCA，但该范式受关注，近期乳腺癌研究亦显示DL可预测RNA基因表达谱及化疗反应。将空间转录组预测AI模型用于iCCA具有转化前景，可筛查FGFR2融合或IDH1/2突变等可靶向致癌驱动改变，描绘肿瘤免疫微环境以预测免疫检查点抑制易感性，或将iCCA分为炎症型与增殖型等分子/生物学类别，从而可能避免二代测序的高成本、额外组织和周转时间，加速个体化治疗分层。
结论。iCCA由形态、免疫组化和分子特征异质的一组原发性肝脏恶性肿瘤组成，全球发病率稳步上升，理解其复杂生物学更为迫切。分子病理学突破和AI整合有望加速对iCCA肿瘤发生的认识并增强治疗手段；整合临床、实验室、影像、组织病理和先进分子数据对提高诊断准确性、标准化报告和推进个体化治疗策略至关重要。
