肝硬化患者管理中血浆氨测量的利与弊：国际肝性脑病与氮代谢学会（ISHEN）辩论

《LIVER INTERNATIONAL》：The Pros & Cons of Measuring Plasma Ammonia in the Management of Patients With Cirrhosis: An ISHEN Debate

　　

氨（ammonia）是一种含氮分子，主要产生于胃肠道。氨的神经毒性在肝脏对循环氨水平的调节中发挥关键作用。在肝脏疾病中，血氨升高长期以来被认为与肝性脑病（hepatic encephalopathy, HE）的发病机制相关，后者是肝脏疾病的一种神经系统并发症。然而，在肝硬化患者中测量血浆氨的临床价值仍存在争议。这一难题是2025年10月在加拿大魁北克省St-Paulin举行的国际肝性脑病与氮代谢学会（International Society of Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism, ISHEN）会议上一场辩论的主题。本综述阐述了在肝硬化患者管理中测量血浆氨的利与弊。

1 QUESTION: Is It Useful to Measure Plasma Ammonia Levels in a Patient With Cirrhosis in Routine Clinical Practice?

1.1 Background on Ammonia

氨是一种含氮分子，主要由胃肠道产生。细菌消化蛋白质、氨基酸脱酰胺和尿素水解均可释放氨；肠上皮细胞中的谷氨酰胺酶也催化谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨。肝脏通过两种互补机制调节血氨：门静脉周围肝细胞表达尿素循环酶，将门静脉来源的氨转化为尿素；逃脱这一解毒途径的氨则由表达谷氨酰胺合成酶的肝静脉周围肝细胞清除。肝衰竭、尿素循环障碍或谷氨酰胺合成酶缺乏均可导致高氨血症。氨在水溶液中以溶解气体NH₃和离子NH₄⁺存在，比例取决于pH。NH₃可自由跨膜扩散，NH₄⁺则因与K⁺具有相似的离子半径和扩散系数，可通过钾通道和协同转运体进入细胞。因此高氨可改变膜电位、环境pH及多种代谢通路。在脑内，星形胶质细胞利用谷氨酰胺合成酶解毒氨，但谷氨酰胺蓄积可造成渗透性细胞水肿，所以氨是脑水肿的主要致病因素；此外还可通过炎症、氧化应激、线粒体功能障碍等途径产生毒性。这些背景为下文的利弊辩论奠定了病理生理基础。

2 Should Plasma Ammonia Be Measured in the Routine Management of Patients With Cirrhosis? YES, For the Following Reasons

2.1 Defining Hepatic Encephalopathy in Patients With Altered Mental Status

支持测量氨的研究者指出，在出现脑病症状的患者中，血氨正常强烈提示脑病并非由肝性脑病（HE）所致，有助于排除HE并查找其他病因。一项纳入530例急性失代偿住院患者的回顾性研究显示，约33%的急性显性肝性脑病（OHE）患者血氨并不升高；这些“非HE”患者的脑病与更多用药和感染相关，抗生素使用率也更高。因此，血浆氨测量可提高OHE诊断的特异性，避免对非HE患者不必要地使用乳果糖。

2.2 Predicting Future Episodes of Overt Hepatic Encephalopathy and Other Liver-Related Complications

多项研究支持氨用于风险分层。一项欧洲前瞻性多中心研究纳入754例肝硬化门诊患者，结果显示氨水平是肝脏相关并发症（包括OHE、静脉曲张出血、腹水、细菌感染）住院和死亡的独立预测因子，其预测准确性高于MELD评分。此外，另有来自欧洲和亚洲的研究重复了氨对肝相关并发症住院及死亡的预测价值；包含神经心理测试的4项研究也证实氨可独立预测OHE。氨还被纳入预后模型：一个模型在Child-Pugh评分中用氨替代HE，对急性失代偿具有良好的预测性能；另一个AMMON-OHE模型（包含氨、性别、糖尿病、白蛋白和肌酐）在预测首次OHE方面优于神经心理测试和Child-Pugh评分，并随后被验证可预测其他肝相关并发症。在经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）的背景下，多项前瞻性和回顾性研究显示基线氨是术后OHE的独立危险因素；包含氨的模型优于传统Child-Pugh和MELD评分，例如一个模型纳入氨水平、年龄、吲哚菁绿15分钟滞留率、门静脉压力梯度下降幅度及肌酐，另一个模型纳入TIPS前血氨、MELD评分、明显肝性胸水、酒精相关性肝硬化、支架直径和门静脉压力梯度下降幅度。此外，AMMON-OHE模型也能预测TIPS后OHE，且术后1个月应用时表现最佳。改良Child-Pugh评分（基于血浆氨）预测TIPS后无移植生存优于其他评分。因此，氨测量可识别高风险患者，促进早期干预和个体化管理。

2.3 Treating the Pathogenic Factor and Monitoring Response in Patients With Encephalopathy

HE的特异性治疗旨在降低氨，例如乳果糖促进结肠排氨，利福昔明抑制产脲酶细菌。但常规实践中氨水平常不被用于指导治疗，可能导致无效治疗。一项关于鸟氨酸苯乙酸盐的2b期研究纳入住院的OHE伴高氨血症患者，发现HE改善与氨从基线下降直接相关，而氨未下降的患者无临床获益；对照组接受乳果糖和/或利福昔明标准治疗，但未显示基线氨显著下降。一项ICU前瞻性纵向研究显示，OHE改善者的氨水平较未改善者显著下降，未改善者死亡风险增加。另外两项针对急性失代偿或ACLF住院患者的纵向研究也显示，治疗第4-7天氨下降与HE分级改善或稳定相关，而氨升高与HE恶化相关。因此，氨可作为“伴随生物标志物”，用于筛选适合降氨治疗的患者并监测治疗反应，以便在疗效不佳时调整方案。

2.4 Providing Prognostic Information in Patients With Acute Decompensation or Acute-On-Chronic Liver Failure

在急性失代偿或慢加急性肝衰竭（ACLF）患者中，氨具有重要预后价值。一项美国单中心回顾性研究（494例）和两项分别来自印度/英国与亚洲的前瞻性研究（498例和701例）均显示氨水平可预测28天死亡率，且不依赖于是否合并OHE。另有两项针对ACLF或ICU患者的研究显示氨可预测院内死亡率。其中一项研究还表明，第1天至第3天的连续氨测量可增加院内死亡风险的预测信息，并在600例验证队列中表现出良好的区分度和校准度。因此，氨测量有助于住院患者的风险分层。

2.5 Feasibility of Ammonia Measurement

氨检测成本低廉，临床实验室普遍可开展，且按推荐条件采集和处理样本时结果快速、客观、可重复。以参考实验室正常上限（ULN）的倍数报告氨水平，可对不同医院的检测结果进行标准化比较，提高了氨测量的实用性。

3 Should Plasma Ammonia Be Measured in the Routine Management of Patients With Cirrhosis? NO, For the Following Reasons

3.1 Ammonia Level Does Not Influence Management/Treatment of Patients With OHE

反对方引用一项包含1202例OHE住院患者的真实世界研究，其中46%在入院时检测了血氨，60%存在高氨血症。但氨水平与住院前48小时乳果糖用量无关；有或无氨检测的患者接受的治疗和OHE缓解时间无差异，高氨与正常氨患者的结局也无差异。倾向评分匹配后仍未见乳果糖剂量差异。利福昔明使用亦不受氨影响。氨水平对住院时间、ICU需求、ICU住院时间及院内死亡率均无影响。另一项真实世界研究在医生开具氨检测后立即联系他们，询问OHE的检验前概率和检验后概率；控制检验前概率后，氨结果不影响最终诊断或乳果糖处方。因此，HE是临床诊断，氨测量并不能改善管理。

3.2 Lack of Confidence in Ammonia Measurement

氨是一种不稳定的分子，分析前环节极易影响结果。采样部位（动脉vs静脉）、采血管类型（肝素或EDTA包被）、止血带使用、握拳、溶血、样本是否置于冰上、离心前时间、运输条件及分析延迟等均可能改变氨浓度。检测方法与实验室流程的差异也造成参考范围不统一。这些因素可导致氨假性升高，使氨成为最“不稳定”的实验室指标之一。尽管正常氨值有一定排除价值，但假阳性问题令人担忧；不同医院间缺乏标准化，严重削弱了氨测量的可靠性。

3.3 Treating Hyperammonemia Without Confirmed Diagnosis of OHE Leads to Overtreatment

在没有确认OHE诊断的情况下，仅凭血氨升高即开始乳果糖或利福昔明治疗，会导致过度治疗。乳果糖过量可致腹泻、腹痛、腹胀、肠胃气胀、脱水和电解质紊乱（包括高钠血症）。利福昔明的不当使用可促进抗菌药物耐药，长期使用还可能增加脓毒症和自发性细菌性腹膜炎风险。因此，盲目针对氨进行治疗可能带来额外伤害。

3.4 Ammonia Not Assessed in the FDA Approved Clinical Trial for the Treatment for HE

美国食品药品监督管理局（FDA）批准利福昔明用于治疗HE的核心随机对照试验，以HE相关住院事件为观察终点，并未测量氨。该试验入组因第二次OHE住院后出院的患者，比较乳果糖单用与乳果糖加利福昔明，结果显示添加利福昔明显著减少HE相关住院。乳果糖的适应症同样基于临床诊断，不要求或不依赖血氨水平。因此，从注册试验的角度看，氨并非OHE治疗的疗效判定或必要指标。

4 Conclusion

结论部分总结认为，测量氨在肝硬化管理中仍存在争议，支持和反对均有充分理由。为明确氨的临床价值，未来需要开展专门研究，并建立严格的国际标准化分析前和分析方案，以保证不同机构和研究中心之间的可比性。单次氨测量由于日内变异大、受空腹状态和肌肉活动影响而可能不理想，故可靠的即时检测（point-of-care）氨测定可能有助于实现快速、标准化和系列测量，从而提高诊断准确性和治疗监测水平。目前血氨水平并不指导治疗，因此氨不作为常规检测项目；乳果糖和利福昔明是获批的HE治疗药物，使用时独立于血浆氨浓度。尽管已有大量证据提示氨的预后价值及其预测未来OHE发作的能力，但尚无临床试验证明降低或控制血氨能够改善患者结局。此外，开发获批的降氨治疗策略将推动这些亟需的临床试验，并最终确定氨测量在临床实践中的位置。脑病病因的异质性也提示，应进一步验证“纯”HE是否等同于高氨血症性脑病。若未来出现FDA批准的降氨药物，则氨测量将具备明确治疗靶标，从而支持其在临床中的常规应用。