整合多周期群体数据的非线性混合效应模型用于[177Lu]Lu-PSMA-617单时间点肾脏剂量学评估

《MEDICAL PHYSICS》：Single-time-point renal dosimetry for [177Lu]Lu-PSMA-617: Incorporating multi-cycle population data using nonlinear mixed-effects models

　　

背景：采用非线性混合效应（NLME）模型的单时间点（STP）剂量学已成为一种有前景的方法，近期研究显示其具有较高准确性。该框架能够从单个成像时间点估计时间积分活度系数（TIAC），并因此预测后续治疗周期的吸收剂量。然而，利用多周期群体数据支持基于NLME的STP剂量学尚未得到系统评价。

目的：本研究旨在评价将多周期群体数据纳入NLME框架是否能改善肾脏剂量学中STP推导的TIAC与全时间点（ATP）推导的基于模型参考TIAC之间的一致性。

方法：收集10例患者两个治疗周期的[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617肾脏生物动力学数据，并分析双肾，得到40个肾脏数据集。在两个周期中，均于五个时间点进行SPECT/CT（单光子发射计算机断层成像/计算机断层成像）成像。在NLME建模中采用基于文献的结构函数，以纳入个体间变异、周期间变异以及左右肾脏位置间变异。拟合优度依据视觉检查、相对标准误（RSEs）< 50%以及相关矩阵非对角元素绝对值< 0.8进行评价。由ATP拟合得到的TIAC作为参考（rTIACs）。在既定情景中采用留一法进行STP拟合。由STP拟合得到的TIAC记为STP TIACs（sTIACs）。采用相对偏差（RDs）和平均绝对百分比误差（MAPE）评估sTIACs预测rTIACs的准确性。

结果：模型拟合满足所有预设拟合优度标准。使用多周期数据集的STP剂量学在时间点组合方面提供了更大的灵活性，导致MAPEs < 10%。此外，使用多周期数据时观察到早期时间点STP剂量学的改善。

结论：在这一小型两周期队列中，将多周期数据纳入基于NLME的STP剂量学减少了极端RDs，增加了可行时间点组合的灵活性，并改善了早期时间点STP性能。

在放射性药物疗法（RPT，利用放射性药物进行治疗）中，准确且精确地估计时间积分活度系数（TIAC，用于量化放射性药物在器官内的时间累积活度）对于估计吸收剂量、保障治疗安全性和疗效至关重要。传统TIAC估计依赖连续成像，需在给药后多个时间点获取患者特异性生物动力学数据；但该方案需要较多临床资源，增加患者负担和临床工作量。因此，单时间点（STP，仅利用一个成像时间点估计剂量学参数）剂量学受到关注。既往基于群体模型选择的非线性混合效应（NLME，一种同时估计固定效应和随机效应的群体建模方法）建模STP剂量学优于常用单指数拟合，但早期时间点STP仍可出现较大误差；且相关NLME-STP实现主要限于单周期治疗。多周期RPT常见，Willowson et al.提示多周期个体拟合可能提高STP准确性；将多周期数据纳入NLME可捕获更多个体间、周期间及残差变异。该研究因此提出问题：多周期群体数据是否改善STP剂量学中TIAC估计准确性，以及多周期治疗中不同时间点组合下STP准确性如何变化。

研究人员基于10例低体积转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的前瞻性临床研究（NCT03828838）数据，分析两个[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617治疗周期、双肾分别分析，共40个肾脏数据集，每周期采集5个SPECT/CT时间点。以基于文献的和指数函数（SOEF）为结构函数，在NONMEM中开展NLME拟合，纳入个体间变异、左右肾位置变异、周期间变异及周期特异性残差；以全时间点（ATP）拟合所得TIAC为参考（rTIACs）。采用留一法交叉验证，设置4种情景：单周期NLME、多周期单指数个体拟合、多周期NLME、第一周期ATP联合第二周期STP的NLME；以相对偏差（RDs）、平均绝对百分比误差（MAPE）和均方根误差（RMSE）评价。样本来源为NCT03828838前瞻性研究。

研究结果显示，多周期数据纳入NLME-STP后可减少极端RDs、增加可行时间点组合的灵活性，并改善早期时间点STP表现。3.1 参考模型：ATP拟合显示左右肾生物动力学曲线总体近乎相同，仅患者1和2存在轻微差异；所有曲线满足拟合优度标准，模型可描述实测数据。3.2 单时间点剂量学情景：情景1单周期NLME中，第一周期（C1）最优时间点为TP2（23 ± 2）h，MAPE为（5.7 ± 1.7）%、RMSE为（7.3 ± 2.0）%；第二周期（C2）最优为TP4（71 ± 2）h，MAPE为（5.5 ± 1.9）%、RMSE为（7.2 ± 2.6）%；Wilcoxon配对检验未显示相邻时间点间统计学显著差异。情景2中C2的TP2最低，MAPE为16.9%、RMSE为18.1%，TP5出现极端误差，MAPE达770%、RMSE达1673%。情景3最优组合为C1 TP2联合C2 TP4，C1的MAPE为（4.5 ± 1.7）%、RMSE为（5.7 ± 2.9）%，C2的MAPE为（6.5 ± 3.4）%、RMSE为（7.4 ± 6.9）%；多数组合优于情景2，C1 TP2、TP3、TP4组合使C2中RD≤10%比例最大；个别组合出现最高约50%的极端RD，两个C1 TP1联合C2 TP3/TP4组合中一名患者RD达109%，但总体MAPE和RMSE较情景2改善。情景4为C1 ATP联合C2 STP，C2最优时间点为TP2、TP3、TP4，MAPE分别为（7.8 ± 2.4）%、（7.8 ± 2.6）%、（6.7 ± 3.4）%，RMSE分别为（11.1 ± 2.0）%、（10.7 ± 3.4）%、（7.5 ± 7.0）%；早期TP1的MAPE为（13.9 ± 5.0）%。3.3 单周期和多周期框架下的单时间点剂量学：单周期框架中情景1最优MAPE低于6%；H?nscheid et al.法在C1和C2的最优MAPE分别为13%和16%，均位于TP3；Madsen et al.法分别为5.3%和10.7%，均位于TP2；H?nscheid et al.法在TP2至TP4低估rTIACs，Madsen et al.法在早期和晚期高估、在TP2至TP4低估。多周期框架中情景2总体RDs最高；情景3和4多个时间点组合MAPE低于10%，在C2 TP1比较中提出方法表现更优。

讨论部分总结：本研究所用结构函数来自既往研究，但固定及随机效应参数分布与不同机构、不同人群的既往研究不同，可能与给药活性和疾病状态差异有关；本组为低体积mHSPC两周期治疗，C1中位给药活度约3 GBq、C2约6 GBq，既往研究为mCRPC单周期、中位约6 GBq；清除参数相似提示[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617肾脏摄取和清除在不同中心和人群间较一致；但未纳入基线肾功能协变量，不能排除其影响。周期间变异大于个体间变异，可能受样本量小影响；因单独估计不稳定，最终将个体间与周期间变异合并，合并后参数估计精确；左右肾A2参数变异为10%变异系数，因RSE为24%而保留；两周期残差变异相似。STP情景中，rTIACs来自ATP拟合而非独立金标准，故结果反映与模型参考的一致性；临床可接受误差阈值尚无共识，Gomes et al.认为早期MAPE约27%可行，若采用20%阈值则不可接受；C1 TP2至C2 TP4的数值最优变化无统计学差异，小队列不足以定论；Peters et al.也提示正常组织STP可在TP2或TP3进行，Madsen et al.和H?nscheid et al.法最优时间点分别为TP2和TP3，既往报道TP3最优。单指数假设可导致系统性偏差；NLME多相清除未观察到系统偏差，建议采用模型选择或使用已验证拟合函数；相关PBMS NLME方法也用于放射性碘治疗。情景2偏差可能源于假设C1有效半衰期在C2恒定，TP5极端偏差主要反映晚期低活度外推失败，Willowson et al.数据仅至120 h。情景3临床实施需先获得C1 STP时间点，先C1后C2可保持相近准确性；多周期STP提高时间点选择灵活性，建议纳入周期间变异，TP1等次优时间点应谨慎。情景4改善C2准确性并减少离群，早期MAPE约14%，优于Gomes et al.约27%的结果，但需C1五个时间点，增加负担。ATP拟合中单周期与多周期TIAC值及不确定度一致（RDs≤2%）；STP拟合精度较低；未进行完整协方差传播，解释为定性。临床应用提出四步：群体数据获取、模型开发与验证、新患者STP拟合、临床评价与解释。局限包括结构模型仅针对[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617肾脏剂量学，不能直接用于肿瘤或其他危及器官；队列小（10例、20个肾脏、40个肾脏-周期数据集）且仅前两周期；后续周期变化未知；更大数据可分别估计变异成分，Areberg et al.在大群体中已分别估计周期间变异和个体间变异。

研究结论翻译：本研究证明，在NLME建模框架内将多周期生物动力学数据纳入STP剂量学，可改善两周期[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617治疗肾脏剂量学中sTIACs与rTIACs之间的一致性。与仅限单周期数据的分析相比，整合多周期数据为确定STP剂量学合适时间点提供了更大灵活性。需要包含后续治疗周期的更大外部队列，以确定该方法能否推广至常规多周期PSMA治疗。