出院后社区随访中耳念珠菌（Candidozyma auris）定植的持续清除与阴性持久性：一项纵向队列研究

《MYCOSES》：Sustained Clearance of Candida auris Colonisation After Hospital Discharge: A Community Follow-Up Cohort Study

　　

背景：耳念珠菌（Candida auris，已重新分类为 Candidozyma auris）是一种新发多药耐药酵母菌，易在医疗照护环境中传播。出院后定植持续时间及持续清除的可行性仍不确定。
目的：估计耳念珠菌（C. auris）定植在出院后达到持续清除的时间，并评估持续阴性的持久性。
方法：研究人员在一家三级医疗中心开展纵向观察性队列研究，纳入住院期间（2018年至2023年10月）至少有1次临床或筛查标本 C. auris 阳性且出院返回社区的患者。社区随访皮肤携带采样于2023年12月至2025年7月进行（间隔≥3个月）。随访样本接受真菌培养、基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱（MALDI-TOF）鉴定和逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）；仅当所有采集部位经两种方法均阴性时，采样事件才判定为阴性。清除定义为两次间隔≥7天的阴性采样事件且其后无阳性。采用假设对数正态分布的区间删失加速失效时间（AFT）模型对清除时间建模，报告时间比（TR）。
结果：156名参与者中，中位年龄61.4岁（四分位距[IQR]52.1–73.5），女性占32.7%。44例患者（28.2%）未提供出院后样本（右删失）；112例提供随访样本，其中96例达到持续清除，16例在随访期间仍定植。最终多变量AFT模型中，咽部定植与清除时间延长相关（校正TR 2.53，95%置信区间[CI]1.28–5.00）。对于典型患者特征，校正中位清除时间为6.1个月（95% CI 3.9–10.1）；清除持久性为16.5个月（IQR 11.5–26.9）。
结论：在社区环境中，出院后持续阴性较常见。尽管因随访启动异质性，估计的清除时间应谨慎解释，但研究人员的发现表明持续清除可以实现，并可能在较长随访中持续。

研究背景与问题：耳念珠菌（Candida auris，已重新分类为 Candidozyma auris，简称 C. auris）是一种新发多药耐药酵母菌，已成为医疗机构感染预防与控制的重要挑战。其可在定植者中快速播散并长时间存留于物体表面；对高风险个体进行筛查对限制传播至关重要，阳性筛查通常触发接触隔离，但隔离持续时间及持续清除是否可实现仍存争议。已有研究报告多次阴性培养后复阳；动物模型在更深皮肤层和毛囊中检出 C. auris，可能解释浅表皮肤拭子假阴性后复阳；环境（如污染织物）再定植及白细胞介素-17（IL-17）通路相关上皮免疫改变也被提出。几乎所有关于 C. auris 定植动态的证据来自住院患者，其广谱抗菌药物暴露、侵入性装置、机械通气和重症监护等因素持续存在，难以区分真正持续宿主定植与医疗环境继续暴露。出院后这些因素减少时定植如何演变所知甚少。基于 Bergeron et al. 的工作，研究人员假设出院后主要医疗相关危险因素减少或消失可促进持续清除，因此开展随访，主要目的是确定出院后能否观察到 C. auris 定植持续清除，次要目的为估计清除时间并评估持续阴性的持久性。

研究与结论及意义：研究人员开展纵向观察性队列研究，纳入2018年至2023年10月在一家三级医疗中心住院期间至少1次临床或筛查标本 C. auris 阳性、且出院返回社区的患者，排除出院至长期照护机构或养老院及居住于医院服务区外者。社区随访皮肤携带采样于2023年12月至2025年7月进行，间隔≥3个月。结果显示，156名参与者中44例（28.2%）未提供出院后样本而右删失，112例提供随访样本，其中96例达到持续清除，16例随访期间仍定植；最终多变量模型显示咽部定植与清除时间延长相关（校正TR 2.53，95% CI 1.28–5.00），典型患者校正中位清除时间6.1个月（95% CI 3.9–10.1），清除持久性16.5个月（IQR 11.5–26.9）。结论提示社区环境中出院后持续阴性常见，持续清除可实现并可能长期维持；这对感染预防、随访策略及隔离持续时间决策具有意义，但因随访启动异质性，清除时间估计需谨慎。

关键技术方法：研究队列来源于一家三级医疗中心2018年至2023年10月住院且≥1次 C. auris 阳性、出院返回社区的患者；排除长期照护机构/养老院及服务区外者。2023年12月至2025年7月进行社区随访，间隔≥3个月，采用邮寄自采样套件采集腋窝、腹股沟和趾间/手掌，经初级保健中心返回医院微生物服务处理；26人分配至预防医学服务由临床医生采样，23人至少参加1次随访。样本行真菌培养、MALDI-TOF鉴定和RT-PCR；仅所有部位两种方法均阴性判为阴性。采用区间删失AFT对数正态模型，并行Weibull/指数敏感性分析及bootstrap。

研究结果：
3.1 队列特征：共156例同意参与，中位年龄61.4岁（IQR 52.1–73.5），女性51例（32.7%）；为减轻首次阳性至社区随访启动间隔异质性偏倚，按首次阳性年份分层为2018–2020年57例、2021年52例、2022–2023年47例。基线特征包括多药耐药革兰阴性杆菌（MDR GNB）定植45例（28.8%）、重症监护病房（ICU）停留>14天67例（42.9%）、机械通气97例（62.2%）、侵入性装置121例（77.6%）、广谱抗生素147例（94.2%）、抗真菌治疗34例（21.8%）、腋窝–直肠定植153例（98.1%）、咽部定植58例（37.2%）、C. auris 感染42例（26.9%）、抗IL-17治疗0例、再入院≥48 h 55例（35.3%）。该分析描述了队列基线构成及按首次阳性时期的分层特征。
3.2 随访与清除分类：随访结束时44例（28.2%）未提供出院后样本并右删失，其中7例此前医院采样已记录清除；112例（71.8%）提供随访样本；26例临床医生采样者中23例至少1次随访并提供微生物数据。总体上75例随访期间显示清除，21例随访开始前已有清除证据，16例观察期内未达到清除标准。所有随访培养均同时行真菌培养和RT-PCR；随访早期2例培养阴性而RT-PCR阳性；出现不一致或任一部位/方法阳性即判采样事件阳性。患者层面时间线展示从首次阳性至最后记录的微生物学历史。
3.3 单变量分析：对指数住院临床变量估计单变量TR。抗IL-17治疗因无患者接受而排除。显著变量包括广谱抗生素TR 0.18（95% CI 0.04–0.81，p=0.026）、腋窝–直肠定植TR 23.91（1.67–342.0，p=0.019）、咽部定植TR 2.62（1.32–5.22，p=0.006）、C. auris 感染TR 2.56（1.25–5.24，p=0.010）、再入院≥48 h TR 2.12（1.07–4.20，p=0.030）；其他变量未显示显著关联。该分析通过单变量区间删失AFT对数正态模型筛选与清除时间相关变量。
3.4 多变量模型：年龄（每10年）和性别为标准校正变量；首次阳性时期纳入基础模型以校正社区采样前未观察随访时间异质性。从基础模型评估单变量显著变量；腋窝–直肠定植（98.1%）和广谱抗生素（94.2%）因近乎普遍及估计不稳定/CI宽未保留。咽部定植、C. auris 感染和再入院≥48 h被评估；加入咽部定植显著改善拟合（Δ赤池信息准则[AIC]=?5.3；似然比χ²(1)=7.3；p=0.007）。C. auris 感染和再入院单独加入可改善拟合，但纳入咽部定植后贡献不一致，故选择简约最终模型。最终校正TR：2018–2020 vs 2022–2023为3.87（1.75–8.56）；2021 vs 2022–2023为2.28（0.98–5.28）；咽部定植有 vs 无为2.53（1.28–5.00）；年龄每10年为1.03（0.83–1.29）；女性 vs 男性为0.89（0.44–1.80）。TR>1表示清除时间更长。对数正态拟合优于Weibull和指数（AIC=182/贝叶斯信息准则[BIC]=197 vs 189/205 vs 191/207）。加入采样方法无显著关联且未改善拟合（TR=1.12，95% CI 0.27–2.64，p=0.802，ΔAIC=+1.94），提示采样方法无明显混杂。
3.5 校正中位数与清除持久性：典型患者（男性、队列中位年龄、无咽部定植）校正中位清除时间为6.1个月（95% CI 3.9–10.1）；按首次阳性时期分层为2018–2020年8.2个月（2.1–14.4）、2021年4.9个月（1.7–8.0）、2022–2023年2.1个月（0.5–3.8）。清除持久性（清除定义首次阴性至随访结束）全队列为16.5个月（IQR 11.5–26.9）；按首次阳性时期或咽部定植状态分层未见临床意义差异。

讨论与结论：研究人员队列典型患者校正中位清除时间6.1个月，与 Bergeron et al. 在社区环境报道的4.7个月至提示清除的首次阴性结果一致。由于首次阳性至前瞻性社区随访启动间隔差异大，持续清除确切时间并非总能直接观察；按首次阳性时期分层仅部分校正异质性，估计可能高估真实持续清除时间；最近时期较短校正中位数（2.1个月）支持此解释，提示更早出院后采样可提供更精确估计。该估计亦与 Eyre et al. 在住院患者中达到连续两次培养阴性的中位61天一致，尽管研究设置和清除定义不同。绝对时间可能高估不太可能影响主要发现，即多数接受社区随访患者观察到持续清除。重复阴性解释因间歇阳性和后续复阳存在争议；达到清除标准者中仅2例在连续两次阴性后出现后续阳性，且均再次清除并此后保持阴性。达到持续清除者中位保持阴性16.5个月，扩展了 Bergeron et al. 至少6个月持续阴性的观察，提示出院后持续微生物学清除可实现并可能长期维持，但确切清除时间仍难确定。感染预防方面，定植持续时间不确定使传播基于隔离的持续时间决策复杂；C. auris 出院后定植动态前瞻性数据有限，结果可为患者随访和感染预防策略提供证据。多部位采样可提高筛查敏感性，故社区随访除腹股沟和腋窝外采样趾间/手掌；为最大化参与和长期依从性，出院后未系统采集咽部或鼻拭子等黏膜样本，咽部定植仅在指数住院期间评估，故基线咽部定植与持续清除延迟的关联应谨慎解释，可能反映初始定植负荷更高或体表受累更广，而非持续黏膜携带，需系统纵向采样黏膜和非黏膜部位研究确认。实验证据提示IL-17介导上皮免疫受损可能影响持续定植，但无患者接受抗IL-17生物制剂，无法评估其作用；亦未系统记录可能影响IL-17信号的其他免疫调节药物如糖皮质激素。局限性包括单中心社区队列，可能限制对其他设置尤其机构化人群的推广；设计固有生存和参与偏倚及失访不能排除；虽然纳入首次阳性时期部分校正随访启动异质性，出院后更早采样可能获得更准确持续清除时间；未进行 C. auris 分离株分子分型，不同分支流行病学特征和定植动态可能不同，结果应在本地区流行株背景下解释。
结论翻译：研究人员的发现表明，出院后可实现 C. auris 持续清除，并可能在社区环境中较长随访中持续。尽管首次阳性结果与社区随访启动之间的异质间隔可能高估持续清除确切时间，但该局限不改变持续微生物学清除可实现的主要观察。未来需要更早出院后采样并系统纵向评估多部位（包括黏膜部位）的多中心研究，以完善清除估计并阐明基线咽部定植的临床意义。