《Chemistry & Biodiversity》：Ethnomedicinal and Phytopharmaceutical Properties of Syzygium samarangense (Blume) Merr. & L.M. Perry: A Gateway to Future Drug Development
近期，天然产物及植物源疗法被广泛认为是潜在的补充与替代性治疗解决方案。传统上，经科学证据验证的民族药学知识已成为现代药物发现的基础，这强调了更新药用植物植物药理学知识的重要性。莲雾（Syzygium samarangense (Blume) Merr. & L.M. Perry），俗称蜡苹果，是一种属于桃金娘科（Myrtaceae）的热带植物，富含多种植物化学物质和生物活性化合物，这些成分共同构成了其药用特性。传统上，莲雾的叶、树皮、果实和种子在民族药学中被用于治疗糖尿病、感染、炎症及胃肠疾病。植物化学研究已表明，其含有一些生物活性成分，如黄酮类化合物（槲皮素和杨梅素）、鞣质、萜类化合物（桦木酸和百里酚）以及酚酸类化合物（没食子酸和阿魏酸），这些成分具有可喜的药理活性和较高的转化潜力，这得益于其已充分确立的治疗特性。然而，尽管其具有药理学前景，若要以天然疗法或个体治疗候选药物的形式成功整合到现代药物治疗中，仍需解决生物利用度、长期安全性、制剂标准化以及精确分子机制的阐明等挑战。总之，本综述更新了莲雾在民族药学、植物化学和药理学方面的重要性，并为学术和药物研究领域识别新候选药物提供了有益信息。
1 引言
民族药学是世界各地不同文化的传统医学，其实践依赖于使用当地可获得的植物、矿物和动物产品来治疗不同疾病，尤其是在现代医疗设施获取受限的地区。因此，近80%的山地传统社区在日常生活中使用药用植物的不同提取物和制剂，尤其在亚洲和非洲的高地社区中应用广泛。不同地区和国家对民族药学有不同的称谓，包括中医（TCM）、印度阿育吠陀、非洲传统医学、亚马逊民族医学和美洲原住民医学。目前，研究人员在各种实验平台上对上述民族药物进行科学研究，以探索其在主流医学中的潜在应用。因此，民族药学为当代医学研究提供了重要线索，并强调了文化多样性和可持续性在医疗保健实践中的重要性。芳香植物和药用植物都是全球最重要且最保守的民族药学来源之一。天然产物或植物化学物质通过提供多种药物分子，如奎宁、紫杉醇（Taxol）、长春新碱、长春花碱、咖啡因、吗啡、地高辛、阿托品和阿司匹林，已在现代医学中证明了其价值。
关于天然产物的传统知识可以为新药发现和负担得起的医疗保健管理奠定基础。民族药学在现代医学中的应用鼓励了整体性和以患者为中心的医疗保健，并促进了研究和科学创新。它对当地经济和抵御健康冲击的能力具有正外部性。保护民族药学实践对于保护多样化和可持续的医疗保健资源以及为后代保持文化连续性至关重要。因此，了解生物活性代谢物的化学多样性是新药发现的先决条件。植物代谢物的化学多样性对生物多样性和生态系统健康也至关重要；它能够实现自然资源的可持续利用，这对于未来几代人的医疗、环境和经济效益都至关重要。
民族药学知识自古以来就被普遍接受，但往往缺乏严谨科学实验的经验证据支持。印度次大陆和整个亚洲植物多样性丰富，拥有根植于其文化的悠久医药实践传统。为了转化的目的，有必要将研究重点放在特定疾病和失调上，以弥合传统民族药学知识与现代科学见解之间的差距。目前，探索传统植物部位的治疗效果呈增长趋势，特别是通过使用天然植物疗法来减少抗生素消耗、医疗成本、药物不可获得性和耐药性，以建设可持续社会。多方利益相关者，如学术机构、研究组织、政府、非政府组织、国际机构和制药行业，都参与了民族药学和天然衍生产品的推广与改进。促进和加强研究、保护和教育工作对于利用传统知识和自然资源的潜力以促进全球医疗保健和生物多样性保护至关重要。
本综述关注的是桃金娘科植物莲雾，这是一种在亚洲广泛食用和药用的植物。综述探讨了其化学多样性、生物效力和植物药学特性。通过广泛的文献检索，研究人员收集了其最悠久的民族药学用途以及使用不同植物部位分离出的生物活性代谢物进行科学研究的生物活性。在此，研究人员还强调了已报道的生物活性代谢物作为主流医学药物分子所面临的挑战和未来前景。简而言之，保存传统知识和更新的科学报告对于在现代化疗药物发现中利用天然疗法以解决药物不可获得性问题始终起着至关重要的作用。
2 莲雾的地理分布与多样性
2.1 莲雾的植物学与地理描述
莲雾，又称蜡苹果、爪哇苹果或水苹果，是一种属于桃金娘科的热带乔木树种。它原产于马来半岛、安达曼-尼科巴群岛和大巽他群岛，现广泛栽培于热带和亚热带地区。可从形态、遗传和生态角度探讨莲雾的适应性和农业相关性。该物种表现出显著形态变异，尤其在果实性状方面。果实呈钟形、梨形或圆形，大小从3到10厘米长不等。果实呈现多种颜色，包括白色、绿色、粉色、红色、紫色至黑色。质地脆或海绵状，风味从清淡到甘甜，部分品种具有强烈香气。这些差异源于遗传因素、环境条件和选择性育种实践。研究发现莲雾存在不同基因型的遗传多样性，其中许多已被选择或培育用于特定性状，如抗病性、更好的果实品质和增产。了解这些性状的遗传基础对于旨在改良优良品种农艺和营养性状的育种计划非常重要。莲雾广泛分布于不同生境，从沿海低地到不同海拔的内陆地区，并能适应不同土壤条件。它偏好富含有机质的深厚、排水良好的壤土，但也能在沙土或黏土中生长。它耐受环境波动，因此是不同农业气候区栽培的可行候选物种。莲雾在形态特征、遗传组成和生态适应性方面具有农业和经济重要性。应保护这种多样性，以确保持续栽培和利用这种宝贵的热带水果物种，继续在粮食安全、园艺创新和药用应用中发挥作用。
2.2 莲雾的营养价值及水果制品
莲雾鲜果主要由水组成，约占其组成的90%。它还含有少量蛋白质、碳水化合物和膳食纤维，并且脂肪和胆固醇含量可忽略不计。因此，它是一种低热量、补水的果实。它是多种维生素的极好来源，包括维生素A、C、B1、B2和B3；矿物质（特别是钾，以及钙、镁、磷、硫和微量铁、锌）以及各种其他营养素。由于果实后续被加工成增值产品，如果汁、果酱、果冻、糖果以及葡萄酒和醋等发酵饮料，该果实对食品工业的经济意义得到进一步凸显。
3 莲雾的药用特性
3.1 莲雾的传统与民族药学价值
蒲桃属（Syzygium，桃金娘科）包含近500个物种，尤其栽培于全球热带和亚热带地区。在所有物种中，莲雾是分布最广且以其民族药学特性而闻名的一种。传统上，人们使用莲雾几乎所有部位，包括根、叶和花，来治疗多种疾病，如支气管炎、哮喘、降血糖、发烧、病原体感染、肠道痉挛和肾脏疾病（图2）。多数人因其高营养价值而重视蜡苹果，因为果实富含维生素、矿物质和抗氧化剂。传统上，食用其纤维含量以助消化，并且具有轻度通便作用。由于其高含水量，它也是一种补水来源，尤其是在炎热气候下。莲雾叶在传统医学中用作茶饮以缓解胃部不适和帮助消化。叶提取物传统上用于糖尿病管理。研究表明叶中的化合物可能有助于降低血糖水平。此外，叶提取物已被用作防腐剂，并用于治疗感染、炎症及相关病症，如关节炎和风湿病。该植物的花在传统医学和一些研究中被认为具有抗炎作用；因此，它们被用于糊剂中以减轻疼痛和肿胀。传统上，树皮煎剂因其收敛作用用于治疗腹泻和痢疾。此外，由于其抗菌特性，树皮用于伤口和溃疡处以促进愈合和预防感染。传统从业者利用种子提取物治疗腹泻和胃肠道紊乱，并减少氧化应激（图2）。蜡苹果树的根也用于传统草药医学中治疗多种皮肤病和改善整体皮肤健康。
3.2 莲雾的生物活性价值
迄今为止，许多研究已使用该植物的不同部位来验证关于莲雾的传统医学主张的生物活性。叶提取物在糖尿病大鼠模型中显示出显著的降血糖作用，主要归因于其黄酮类和皂苷含量，因此，它可能是一种潜在的天然抗糖尿病药物。此外，已发现叶和树皮提取物对细菌和真菌菌株显示出良好的抗菌活性。在不同植物部位中，叶提取物显示出最高的抗氧化能力，这与其富含酚类和黄酮类成分有关。抗炎特性也已通过角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型进行研究，可能归因于调节炎症通路的黄酮类和三萜类化合物。莲雾的细胞毒性作用已在人癌细胞系如肺癌（A549）、乳腺癌（MCF-7）、肝癌（HepG2）和皮肤癌上通过体外和体内研究进行了评估。叶和树皮提取物均显示出细胞毒性作用，其中树皮提取物因其含有桦木酸和其他生物活性萜类化合物而显示出相对较高的效力。此外，树皮提取物在动物模型上的局部应用通过加速伤口收缩和上皮形成显著促进了伤口愈合，这归因于其抗菌和收敛特性。
近期研究表明，莲雾叶提取物具有神经保护特性。抗氧化和抗炎活性有助于减少神经元中的氧化应激，防止β-淀粉样斑块形成，并减少神经炎症，从而有助于防止认知能力下降。此外，其保肝作用已在肝损伤模型中得到证实，其生物活性成分可降低肝毒性，使肝酶（ALT和AST）正常化，并改善肝脏组织病理学状态。其果实富含的黄酮类和多酚类物质已被证明有益于降低胆固醇、控制血压和防止脂质过氧化，从而降低心血管疾病风险。莲雾广泛的药理活性表明了其作为天然疗法来源在传统和现代药理学应用中的重要性，当前研究侧重于更深入地理解其生物活性背后的分子机制。
3.3 药理学上重要的蒲桃属物种与莲雾的比较
蒲桃属包含超过1200个物种，其中大多数已在药理学上得到充分表征。其中，海南蒲桃（jamun）是治疗糖尿病等代谢性疾病临床研究最先进的物种。其种子和叶提取物在阿育吠陀中广为人知，近期研究确定没食子酸和山柰酚为其关键植物成分，具有α-葡萄糖苷酶抑制效力（IC50分别为0.37和0.87 μM），高于阿卡波糖（5.26 μM）。相反，莲雾的抗糖尿病证据仅限于粗提物动物研究，且迄今为止尚未有任何抗糖尿病植物化学物质像海南蒲桃那样得到验证。另一个具有抗菌应用临床基准的属是丁香（Syzygium aromaticum）。它主要含有丁香油酚（占总油成分的85%–95%），这是一种FDA认可的局部牙科镇痛剂/防腐剂，通过膜扰动机制对多重耐药ESKAPE（屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属物种）病原体具有抗生物膜效力。然而，由于缺乏针对临床MDR分离株的基准测试，莲雾精油的抗菌效力无法直接与丁香的单一优势代谢物特征（丁香油酚）进行比较。然而，与莲雾相比，海南蒲桃的黄酮醇糖苷谱更为有限。
结构多样性与全属比较综述一致，表明水瓮蒲桃、丁香、海南蒲桃和莲雾总体上是该属中植物化学成分最丰富的成员。主要是，莲雾的叶和果实含有广泛的黄酮醇糖苷类（杨梅苷和番石榴苷）、酰基间苯三酚类（samarones A-D）、查尔酮类、三萜类（桦木酸、齐墩果酸和积雪草酸）以及一种新型δ-内酯（syzysamalactone），这些成分共同支持了一个更广泛、多靶点的药理学足迹，涵盖抗糖尿病、抗菌、抗癌、保肝和神经保护领域。总的来说，每个属都以某些特定植物化学物质为主，并报道了不同的生物活性；需要更多关于个体植物化学物质在区域和品种视角下的研究，以证明其广泛的转化价值，促进可持续药物开发。
4 莲雾的植物药学与分子见解
莲雾的不同植物部位和提取物具有广泛的有记载的健康和治疗益处，来自各种传统和实验研究，包括降血糖、抗菌活性、保肝活性、抗炎活性、抗癌活性和伤口愈合活性。这些发现指出了探索植物中丰富的生物活性分子库的重要性，这些分子有助于其生物活性。研究人员已通过气相色谱-质谱联用（GC-MS）、液相色谱-质谱联用（LC-MS）和柱色谱法分析了莲雾提取物的多个部位，并鉴定出许多生物活性化合物。现在他们更感兴趣的是这些生物活性物质是否有效，以及它们是否可用于营养保健品或制药方案中以治疗特定紊乱或疾病。此外，通过广泛的文献检索，已记录了一份最新的植物化学物质清单（表1–4）。这将有助于增加知识并促进未来的药物发现。研究人员记录了从不同植物部位提取的植物化学物质、其溶剂系统、化学结构和分子式及其生物活性。
表1列举了从莲雾叶中分离出的黄酮类及相关多酚类化合物，包括山柰酚、杨梅素、槲皮素、3,5-二-O-甲基棉花皮素、杨梅苷、杨梅素3-O-(2′-O-没食子酰基)-α-吡喃鼠李糖苷、Desmanthin-1、Mearnsitrin、2′-C-甲基-5′-O-没食子酰基杨梅素-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷、杨梅苷2″-O-硫酸酯、槲皮苷、金丝桃苷、番石榴苷、Reynoutrin、山柰酚-7-鼠李糖苷-4′-葡萄糖苷、异黄杞苷、松属素（5,7-二羟基黄烷酮）、(?)-Strobopinin、8-甲基松属素、Cryptostrobin、5,7-二羟基-6-甲基黄烷酮、Demethoxymatteucinol、5,7-二羟基-6,8-二甲基黄烷酮、7-羟基-5-甲氧基-6,8-二甲基黄烷酮、(+)-6,8-二-C-甲基松属素-5-甲基醚、5-O-甲基-4′-去甲氧基马特乌苷、豆蔻明、Stercurensin、2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′-甲基查尔酮、2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′,5′-二甲基查尔酮、4′,6′-二羟基-2′-甲氧基-3′,5′-二甲基查尔酮、2′-羟基-4′,6′-二甲氧基-3′-甲基查尔酮、Aurentiacin、Syzygiol、Uvangoletin、2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′-甲基二氢查尔酮、2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′,5′-二甲基二氢查尔酮、(?)-表没食子儿茶素3-O-没食子酸酯、Samarangenin A和Samarangenin B。
表2列出了从莲雾叶中分离出的萜类和甾体类化合物，包括α-侧柏烯、γ-松油烯、萜品烯-4-醇、枯茗醛、紫穗槐烯、α-古巴烯、α-蛇麻烯、α-瑟林烯、β-瑟林烯、β-杜松烯、δ-杜松烯、β-石竹烯、大牻牛儿烯D、τ-衣兰油烯、β-古芸烯、石竹烯氧化物、匙叶桉油烯醇、α-檀香醇、τ-杜松醇、τ-衣兰油醇、羽扇豆醇、桦木醇、桦木酸、表-桦木酸、桦木醛、3-表-桦木酸甲酯、羽扇豆醇硬脂酸酯、熊果酸、熊果醛、羟基熊果酸、Jacoumaric acid、Arjunolic acid、2α,3β,23-三羟基齐墩果-12-烯-28-甲酸甲酯、环木菠萝烯醇硬脂酸酯、24-亚甲基环木菠萝烷醇硬脂酸酯、β-谷甾醇、β-谷甾醇-D-葡萄糖苷、谷甾醇硬脂酸酯、豆甾醇-3-O-β-D-葡萄糖苷、菜油甾醇葡萄糖苷、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、Actinidioionoside、Actinidioionoside 6′-O-没食子酸酯和(3S,5R,6R,7E,9S)-3,5,6,9-四羟基大马士革烷-7-烯。
表3列出了从莲雾叶中分离出的酚酸、鞣质及其他酚类成分，包括没食子酸、鞣花酸、对羟基苯甲醛、水杨酸甲酯、1-阿魏酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、Myrciaphenone A、丁香油酚、丁香油酚乙酸酯、茴香脑、Strictinin、Castalagin、Vescalagin、Casuarinin、Syzyginin B、Eugenin、Biflorin、2-十五烷基-5,7-二羟基色酮、Jambone E、Jambone F、Jambone G、Jamunone B、Samarone A、Samarone B、Samarone C、Samarone D、5-十五烷基间苯二酚、5-[(Z)-十五碳-10-烯基]间苯二酚、5-十七烷基间苯二酚、5-[(Z)-十七碳-10-烯基]间苯二酚、5-[(9Z,12Z)-十七碳-9,12-二烯基]间苯二酚、5-[(8Z,11Z,14E)-十七碳-8,11,14-三烯基]间苯二酚、5-[(Z)-十九碳-14-烯基]间苯二酚和5-[(8Z,11Z,14Z)-十九碳-8,11,14-三烯基]间苯二酚。
表4列出了从莲雾叶中分离出的其他成分（脂肪酸、酯类、内酯类、氰苷类及结构未指定化合物），包括棕榈酸、油酸、苯甲酸苄酯、Syzysamalactone、6-戊基-α-吡喃酮、(R)-Prunasin、Taxiphyllin 6′-O-没食子酸酯以及Sysamarin A-G。
4.1 镇痛和抗炎活性及分子见解
莲雾的粗甲醇叶提取物在100和200 mg/kg剂量下表现出显著的镇痛作用。叶提取物中含有大量酚类化合物，如槲皮素、没食子酸及其各种衍生物，而树皮中的桦木酸已被证明具有止痛特性。萜类化合物如α-蒎烯和柠檬烯，连同收敛性鞣质，也已在叶提取物中被鉴定，并正在研究其镇痛作用。含有2′-羟基-4′,6′-二甲氧基-3′-甲基查尔酮的叶己烷提取物通过靶向小鼠巨噬细胞中核因子-κB（NF-κB）的激活而显示出抗炎活性。同样，使用二氯甲烷溶剂系统从叶中报道了环木菠萝烯醇硬脂酸酯、羽扇豆醇硬脂酸酯、谷甾醇硬脂酸酯和24-亚甲基环木菠萝烯醇硬脂酸酯，并在6.25至12.5 mg/kg剂量下显示出强效的镇痛和抗炎特性。
从分子见解的角度来看，粗提物的镇痛和抗炎活性是协同抑制NF-κB轴，而非单一化合物所为：叶己烷馏分抑制小鼠巨噬细胞中NF-κB激活，而在整提物水平上，叶提取物在吲哚美辛诱导的胃病模型中下调NF-κB p65核转位及其下游炎症信号传导，同时刺激内源性抗氧化防御。总体疗效归因于生物活性成分如杨梅素、Syzyginin B、山柰酚-7-鼠李糖苷-4′-葡萄糖苷、Strobopinin、表没食子儿茶素没食子酸酯、Casuarinin和Aurentiacin（表1和表3）作用于这一共享通路的组合作用，但在考虑临床转化之前，必须确定确切的分子靶点和下游通路。
4.2 抗氧化和免疫调节效力及分子见解
莲雾叶、果肉和种子的甲醇提取物具有较高的抗氧化活性。从种子中，在甲醇溶剂系统中鉴定了Reynoutrin、金丝桃苷、杨梅苷、槲皮苷、槲皮素和番石榴苷（表1），以及没食子酸和鞣花酸（表3）。从果肉中，发现了Stercurensin和豆蔻明（表1）以及没食子酸和鞣花酸（表3），并且大多数在DPPH测定中表现出较高的抗氧化活性。Taxiphyllin 6′-O-没食子酸酯（表4）、杨梅苷2″-O-硫酸酯、番石榴苷、杨梅素4′-甲基醚3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷、杨梅苷（表1）和没食子酸（表3）也报道了显著的抗氧化活性。从叶中分离出杨梅素-3-O-α-鼠李糖苷和7,8,3′,4′-四羟基-3,5-二甲氧基黄酮（3,5-二-O-甲基棉花皮素）（均列于表1），并表现出强效的抗氧化和保肝作用。从乙酸乙酯叶提取物中分离出的5,7-二羟基-6,8-二甲基黄烷酮部分，连同相关的酚类和原花青素代谢物，显示出最高的抗氧化活性。在机制上，这些多酚主要作为间接抗氧化剂，参与Keap1-核因子E2相关因子2（Nrf2）细胞保护转录程序，而非直接清除自由基：杨梅苷和3,5-二-O-甲基棉花皮素在角质形成细胞中上调Nrf2及下游锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD-3）；而水提叶提取物独立增强Nrf2-抗氧化反应元件（Nrf2-ARE）荧光素酶活性，并在HepG2-C8细胞中诱导Nrf2靶酶血红素加氧酶-1（HO-1）、NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO1）和UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A（UGT1A）。
莲雾叶提取物也已被证明能增强免疫反应的多个方面。从丙酮提取物中分离出约16种黄酮类化合物（表1），其中四种，如Strobopinin、杨梅素3-O-(2″-O-没食子酰基)-α-吡喃鼠李糖苷、(?)-表没食子儿茶素3-O-没食子酸酯和杨梅素3-O-α-吡喃鼠李糖苷，通过白细胞介素-2（IL-2）阻断和干扰素-γ（IFN-γ）产生以剂量依赖性方式显示出免疫调节作用。另一项研究从叶中分离出16种黄酮类化合物，并使用外周血单核细胞评估了其免疫调节功效。其中，(?)-Strobopinin、杨梅素3-O-(2″-O-没食子酰基)-α-吡喃鼠李糖苷、(?)-表没食子儿茶素3-O-没食子酸酯和杨梅素3-O-α-吡喃鼠李糖苷的IC50值分别为36.3、11.9、28.9和75.6 μM。抑制机制通过剂量依赖性抑制IL-2和IFN的产生来运作，将该黄酮类集合的免疫调节作用置于与NF-κB抑制机制连续的细胞因子转录轴上。一项单独的研究分析了叶和枝提取物的抗氧化活性、细胞活力和人原代皮肤刺激性。基于IC50值，枝提取物显示出相对较高的抗氧化活性（DPPH：24.158 ± 0.685 μg/mL；ABTS：10 μg/mL；DMPD：53.269 ± 0.386 μg/mL）和酚含量（76.3820 ± 1.085 mg GAE/g），高于叶提取物（DPPH：21.352 ± 4.683 μg/mL；ABTS：10 μg/mL；DMPD：57.278 ± 1.186 μg/mL；66.778 ± 1.64 mg GAE/g）。两种提取物在25 μg/mL下对HaCaT人角质形成细胞具有78%–80%的活力，且皮肤刺激性可忽略不计，因此可安全用作天然化妆品原料。
4.3 抗菌和抗真菌效力及分子见解
通过生物测定指导的分离，在莲雾叶中发现了约十种三萜类植物化学物质，如桦木酸、齐墩果酸、2-羟基齐墩果酸、2-羟基熊果酸、Arjunolic acid、积雪草酸、Terminolic acid、6-羟基积雪草酸、Arjunolic acid 28-β-吡喃葡萄糖基酯和积雪草酸28-β-吡喃葡萄糖基酯（表2；图3）。其中，仅Arjunolic acid和积雪草酸对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和宋内志贺菌显示出显著的抗菌活性。乙醇叶提取物对蜡状芽孢杆菌和肠道沙门氏菌有效，最低抑菌浓度（MIC）为78 μg/mL，但对大肠杆菌和产气肠杆菌的效果明显较差（MIC 2500 μg/mL）。从二氯甲烷叶提取物中报道了一组查尔酮、三萜和甾醇成分（2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′-甲基查尔酮；2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′,5′-二甲基查尔酮；2′-羟基-4′,6′-二甲氧基-3′-甲基查尔酮（表1）；角鲨烯、桦木醇、羽扇豆醇和β-谷甾醇（表2）），并显示出低至中等的抗真菌和抗菌活性。这些成分对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的活性较低；对白色念珠菌具有中等抗真菌活性；对枯草芽孢杆菌和黑曲霉无活性。
莲雾叶精油被发现含有globulol（52.09%）和α-蒎烯（30.18%），以及石竹烯氧化物、对伞花烃和γ-松油烯（8%–20%）（萜类成分，表2）；这些混合物协同表现出对大肠杆菌（MIC 3.75 μL/mL）和形成生物膜的白色念珠菌的广谱抗菌潜力。一项关于叶精油的类似研究报道，水蒸馏法比超临界流体萃取法具有更高的效力，抑制大肠杆菌生长（MIC 3.75 μL/mL）并分别抑制白色念珠菌生物膜形成83.43%和87.27%；GC-MS鉴定出globulol（52.09%）、γ-松油烯（36.06%）、α-蒎烯（30.18%）、石竹烯氧化物（8.19%–18.48%）和对伞花烃（16.02%–19.50%）。从分子机制角度来看，尚未建立抗菌作用的明确作用方式，但其活性与亲脂性三萜、甾醇和单萜馏分（表2）而非极性多酚一致，这与膜导向、非受体介导的作用方式相符。此外，这尚未在该物种中得到直接测试，也没有报道靶点水平的证据（膜通透化测定、外排泵或细胞壁合成读数）；研究人员需要探索源自莲雾的提取物和植物成分。
用三种溶剂系统（正己烷、二氯甲烷和甲醇）提取的新鲜树皮对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和伤寒沙门氏菌的MIC值为64–512 μg/mL，在卤虫细胞毒性模型中的LC50为30.031 μg/mL。乙醇提取物显示出最强的效果，在1 mg/盘时对大肠杆菌的最大抑菌圈为22.03 ± 0.096 mm，对肺炎克雷伯菌为17 ± 0.182 mm。尽管未分离出此类生物活性化合物，但总酚和总黄酮含量分别为162.03 ± 0.05至90.42 ± 0.28 ppm和148.24 ± 0.07至99.64 ± 0.08 ppm，表明存在不同类型的酚类和黄酮类成分。在一项相关研究中，测试了水和乙醇果实提取物对三种口腔病原体（牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌和伴放线聚集杆菌）的活性：乙醇提取物在0.4 μg/mL时对具核梭杆菌最有效，水提取物在1.6 μg/mL时最有效，对其他两种物种无活性。一项针对六种致病性真菌菌株的粗叶提取物研究记录到，在体外和体内实验中，最低杀菌浓度为100–125 mg/mL；图4。
4.4 抗糖尿病和抗癌活性及分子见解
从莲雾叶中分离出三种黄酮类化合物，即2′,4′-二羟基-3′,5′-二甲基-6′-甲氧基查尔酮、5-O-甲基-4′-去甲氧基马特乌苷和2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′-甲基查尔酮（表1），发现在1.0 mg/20 g体重剂量下可降低糖尿病小鼠的血糖。仅2′,4′-二羟基-3′,5′-二甲基-6′-甲氧基查尔酮在葡萄糖给药后t=45分钟时产生高达35%的降幅。甲醇叶提取物在降低血糖方面最有效，在瑞士白化小鼠中以400 mg/kg体重剂量将血糖水平降低高达59.3%，尽管未从粗提物中分离出生物活性植物化学物质。研究了新鲜果汁对链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠胰腺β细胞凋亡的影响，剂量为100 mg/kg，持续30天。叶提取物在100 mg/kg剂量下也改善了STZ糖尿病大鼠的血糖参数（血清葡萄糖、胰岛素和脂质过氧化物水平），随后通过分子对接将所报道的植物化学物质针对两个糖尿病相关靶点进行了靶点特异性结合筛选。最近一项关于叶中抗糖尿病成分的研究报道了一种新的漆树酸衍生物，2-[(Z)-十九碳-14-烯基]-6-羟基苯甲酸，以及四种已知的同系物（与表3中的烷基间苯二酚结构相关的烷基苯甲酸系列）；酶测定证实了显著的α-葡萄糖苷酶抑制功效，IC50值为0.75–3.60 μM。
莲雾的抗糖尿病和抗癌活性汇聚于一条依赖于半胱天冬酶的线粒体凋亡轴上，该轴根据靶组织不同而被相反方向利用：果汁下调裂解的caspase-3和Bax，同时上调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl以保护胰腺β细胞，显然是通过阻断氧化应激和促炎细胞因子信号传导；而同样的caspase-3/Bax/Bcl-2轴被细胞毒性查尔酮和酰基间苯三酚类物质在肿瘤细胞中驱动朝向凋亡诱导。第二条独立的抗癌轴在DNA修复水平上运作，鞣花单宁Castalagin和Vescalagin抑制聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1），并且显然双靶向DNA拓扑异构酶II。从果肉和种子的甲醇提取物中报道了许多查尔酮类和黄酮类化合物，其中2′,4′-二羟基-3′,5′-二甲基-6′-甲氧基查尔酮、Stercurensin、豆蔻明和(S)-松属素（表1）对人结肠癌SW-480细胞系显示出强效细胞毒性，IC50值分别为10、25、35和60 μM。甲醇果肉提取物本身的IC50为60 μM，而甲醇种子提取物对SW-480无细胞毒性。同一课题组报道了来自叶的五种黄酮类化合物（2′-羟基-4′,6′-二甲氧基-3′-甲基查尔酮；2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′,5′-二甲基查尔酮；2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′-甲基查尔酮；2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′-甲基二氢查尔酮；和2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′,5′-二甲基二氢查尔酮（表1）），并对中国仓鼠卵巢（CHO-AA8）细胞和人乳腺腺癌细胞系MCF-7和SKBR-3显示出潜在细胞毒性。值得注意的是，其中2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′,5′-二甲基查尔酮对MCF-7（0.0015 ± 0.0001 nM）和SKBR-3（0.0128 ± 0.0006 nM）的效果最为显著，相较于其余分离出的黄酮类化合物。
生物测定指导的提取产生了17种植物化学物质，包括R-prunasin和大马士革烷葡糖苷（表4）、羽扇豆醇、桦木酸、β-谷甾醇葡萄糖苷和Actinidioionoside（表2）、Demethoxymatteucinol、Cryptostrobin、番石榴苷、杨梅素4′-甲基醚3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷、杨梅苷（表1）、Myrciaphenone A、1-阿魏酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷和没食子酸（表3）。在针对人肺癌A549系的抗肿瘤测试中，六种候选化合物，即氰苷（73.9 ± 10.2 μM）、鼠李糖苷（76.0 ± 11.6 μM）、Cryptostrobin（75.4 ± 13.5 μM）、桦木酸（56.4 ± 16.8 μM）、杨梅苷（59.4 ± 10.3 μM）和没食子酸（43.2 ± 23.2 μM），表现出较弱的抗肿瘤活性。植物提取物筛选在叶中鉴定出Vescalagin和Castalagin（表3），其中Castalagin是更有效的PARP1抑制剂（IC50 = 0.86 μM），相对于Vescalagin（IC50 = 2.67 μM）。从乙醇叶提取物中分离出四种酰基间苯三酚衍生物samarones A–D，以及jambones E–G、jamunone B和2-十五烷基-5,7-二羟基色酮（表3）。除samarone D外，所有化合物都针对HepG2和MDA-MB-231细胞进行了细胞毒性测试，并显示出强效活性（对HepG2的IC50为1.73–32.90 μM；对MDA-MB-231的IC50为4.02–37.83 μM），在整个过程中对HepG2的效力更高，且jambone G是针对两种细胞系的主要候选化合物（1.73 ± 0.66和4.02 ± 0.87 μM）。此外，还检查了叶水提取物的皮肤癌化学预防潜力：该提取物在HepG2-C8细胞中以浓度依赖性方式增强Nrf2-ARE荧光素酶活性，并提高Nrf2及其下游酶（HO-1、NQO1和UGT1A）的RNA和蛋白质水平，并保护小鼠表皮JB6 P+细胞免受TPA诱导的癌变。
4.5 保肝和神经保护活性及分子见解
研究了莲雾鲜果汁对酒精诱导肝损伤的保肝效力。在C57BL/6小鼠中，酒精联合每日10 mL/kg体重的果水混合物可降低天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、总胆红素、甘油三酯和丙二醛水平，表明可防止酒精诱导的肝损伤，但未从提取物中鉴定出负责的生物活性化合物。另一项研究在100和200 mg/kg剂量下、持续8天，检查了叶对小鼠模型中吲哚美辛诱导（60 mg/kg）损伤的胃保护作用。这种保护是NF-κB依赖性和Nrf2相关性的，其中提取物降低了NF-κB p65表达和下游炎症信号传导，同时刺激细胞抗氧化防御，这与抗氧化和抗炎活性所描述的的双重参与相同。针对前列腺素受体EP3和EP4的几种植物化学物质的分子对接表明，所有候选物都具有潜在结合能力，其中Tellimagrandin II对EP3的效力最高（?31.31 kcal/mol），Casuarinin对EP4的效力最高（?25.96 kcal/mol）（表3；更多详情见第4.7节）。
最近一项研究报道，去皮果实（水提取）含有甘露糖（2.20）、鼠李糖（3.94）、葡萄糖醛酸（4.45）、半乳糖醛酸（8.56）、葡萄糖（8.86）、半乳糖（30.82）、阿拉伯糖（39.78）和岩藻糖（1.48）（摩尔比）。分离出的多糖（Araf-(1→, Glcp-(1→, →2)-Araf-(1→, →3)-Galp-(1→, →3)-Araf-(1→ 和 →6)-Galp-(1→）对EC处理的L02细胞显示出显著的保护作用，通过抑制细胞毒性和基因毒性、减少活性氧（ROS）以及增加线粒体膜电位（MMP）和谷胱甘肽（GSH）水平。这种多糖的ROS抑制和MMP保护特征将其置于与第4.4节中描述的β细胞保护相同的线粒体保护轴上，表明该物种的保肝和抗糖尿病作用在机制上不太可能是独立的。因此，该多糖是治疗肝氧化损伤的合理治疗剂或补充剂。
在100和200 mg/kg体重剂量下研究了甲醇叶提取物对小鼠的神经保护作用，并通过开放场地和洞交叉试验中运动和研究活性的减少来评估中枢神经系统（CNS）抑制活性。该提取物显示出强效镇痛和轻度抗炎作用，以及显著的CNS活性，支持了该植物用于炎性疼痛缓解的传统用途。从正己烷叶提取物中，分离出α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、羽扇豆醇、桦木醇、表-桦木酸、β-谷甾醇和β-D-谷甾醇葡萄糖苷（表2），以及2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′-甲基查尔酮、2′-羟基-4′,6′-二甲氧基-3′-甲基查尔酮、2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′,5′-二甲基查尔酮、2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′-甲基二氢查尔酮、2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′,5′-二甲基二氢查尔酮和7-羟基-5-甲氧基-6,8-二甲基黄烷酮（表1）。此处的机制不同于上述转录轴，而是酶抑制性的：表-桦木酸、2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′-甲基二氢查尔酮和7-羟基-5-甲氧基-6,8-二甲基黄烷酮作为凝血酶和脯氨酰内肽酶抑制剂，在12–15 μM范围内产生神经保护功效。从成熟鲜果中，分离出一种新的δ-内酯衍生物syzysamalactone，以及先前报道的6-戊基-α-吡喃酮（表4）；在SH-SY5Y人神经母细胞瘤系中评估，syzysamalactone显示出更强的神经保护作用（EC50 0.29 ± 0.03 μM），相对于6-戊基-α-吡喃酮（1.28 ± 0.06 μM）。总的来说，莲雾的不同植物部位产生许多有效的植物化学物质，通过减轻神经炎症和氧化应激促进CNS抑制。表1–4中列出的几种其他植物化学物质在生物学上仍未表征，应评估其未来的治疗用途。
4.6 整合机制交叉对话通路与计算药理学
个体机制发现呈现，其中三个轴在莲雾文献中反复出现：Nrf2介导的细胞保护、NF-κB介导的抗炎和caspase/PARP1介导的凋亡调节。由于已知Nrf2和NF-κB拮抗性地交叉对话，Nrf2激活通常会抑制NF-κB驱动的促炎细胞因子转录。前两个轴可能是机制相连的，而非独立。这种交叉对话尚未在莲雾中直接测试，代表了未来工作中一个具体、可验证的假说。同样，Castalagin和Vescalagin显示的PARP1抑制与临床上用于BRCA缺陷肿瘤的合成致死策略一致；这一平行关系此前尚未针对莲雾代谢物提出，值得与临床PARP抑制剂如奥拉帕利进行直接比较。将证据围绕这三个相互作用的轴进行框架构建，而非作为活动列表，旨在使本综述区别于先前对该物种纯粹描述性的报告。
按照将计算预测与湿实验室证据分离的建议，此处整合了为莲雾报道的计算机研究。一项针对两个糖尿病相关靶点（过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R））的叶植物成分分子对接，并将这些预测与链脲佐菌素糖尿病大鼠的体内确认配对。同样，一些叶源鞣质（表3）针对前列腺素E受体EP3和EP4，其中Tellimagrandin II（对EP3为?31.31 kcal/mol）和Casuarinin（对EP4为?25.96 kcal/mol）是最佳候选物，以支持NF-κB介导的胃保护作用。然而，两项研究均未涉及针对共结晶参考配体的重新对接验证、网格盒参数或对最佳命中物的分子动力学/分子力学泊松-玻尔兹曼表面积后续分析。因此，莲雾的计算证据应被视为产生假说和优先排序靶点，而非确认结合机制或作用方式。未来对该物种的计算机工作应采用更高的报告标准，以达到与相关蒲桃属物种可用的计算药理学工作相当的水平。
5 临床相关性、转化潜力和安全性考虑
上述部分已表明莲雾是一种临床前活性物种，具有丰富的化学成分。评估本节的关键要素是清晰区分证据的终点，因为大多数民族药理学工作都失败于已记录的植物化学清单与治疗剂之间的接口。本节概述了莲雾的临床局限性，旨在激励未来研究人员在该领域开展必要研究。
5.1 缺乏人体证据及药代动力学、生物利用度和递送
对临床试验注册库（ClinicalTrials.gov；WHO ICTRP）和已发表文献的结构化检查未能识别出任何已完成或正在进行的、评估莲雾提取物或分离植物成分的注册人体试验。这一发现与海南蒲桃形成鲜明对比，后者的种子和叶制剂已包含在上市的阿育吠陀抗糖尿病配方中，也与丁香及其主要成分丁香油酚形成对比，后者已确立了非处方的牙科和局部防腐用途。第3和第4节中总结的所有疗效数据完全来自体外测定、啮齿动物模型和少量计算机预测。因此，关于莲雾化学和临床前前景的声明需要更多的临床工作，以专注于利用自然资源进行主流药物发现，并完善一项以更强临床证据通向未来药物开发的门户计划。
另一方面，药代动力学特征描述相对不发达：所回顾的研究均未在体内评估任何莲雾植物成分的口服生物利用度、血浆半衰期、蛋白质结合、代谢物谱或组织分布。几种报道最具活性的代谢物是糖基化黄酮类化合物，即杨梅苷、番石榴苷和槲皮苷，通常与肠道吸收差和广泛的、由肠道微生物群介导的首过去糖基化有关。因此，报道的这些化合物的体外IC50值可能显著高估了可实现的体内效力。这个问题使上述部分发展的机制论证复杂化，所有这些机制都是细胞内的，因此任何声称特定代谢物在体内参与这些机制的说法都预设了从未为该物种测量过的全身和细胞内暴露。因此，包括基于纳米载体的递送系统和靶向化学修饰在内的主动制剂策略，可以改善多酚成分的稳定性和吸收，并已成功应用于结构类似的黄酮类化合物。这些方法应被理解为对已表征的药代动力学缺陷的回应。
5.2 毒理学和转化剂量验证以用于主流应用
毒理学数据是另一个转化限制，缺乏急性（OECD 423）或重复剂量亚慢性（OECD 408）评估，包括遗传毒性或生殖和发育毒性评估。长期安全性、人体剂量-反应关系和药物-药物相互作用潜力均未表征。因此，需要更多的临床研究关注酚类和黄酮类成分的细胞色素P450调节，因为黄酮类化合物和水解鞣质是CYP3A4和CYP2C9活性的既定调节剂。这在植物最可能被使用的环境中具有临床后果，在这些环境中，草药制剂经常在未告知处方者的情况下与常规药物治疗同时服用。报道的有效剂量范围从6.25–400 mg/kg体重不等，具体取决于提取物和模型，并且在缺乏具有明确标记化合物含量的标准化提取物的情况下，不易转换为人体等效剂量；基于体表面积的异速缩放预设了化学定义的测试品。
5.3 标准化、质量控制和监管障碍
标准化仍然是最直接的实际障碍。植物化学成分组成随基因型、生长环境、采收阶段和采后加工而固有地变化，这破坏了批次间的一致性，并使生物等效性难以证明。从莲雾叶中回收的代谢物谱强烈依赖于溶剂，丙酮、二氯甲烷、乙醇、甲醇和正己烷各自产生部分不同的成分组合（表1–4）。因此，该物种的提取物规格必须定义溶剂系统以及植物部位和标记物含量，因为单独的“叶提取物”不能确定可重复的材料。验证用于定量选定标记物（杨梅苷和番石榴苷）的HPLC和LC-MS方法是合理的候选方案，基于其丰度和已报道的活性，并且是任何后续步骤的先决条件。草药药物的监管环境加剧了这一困难，在不同司法管辖区之间其证据要求差异很大，对市场批准造成了不均衡的障碍。解决这些问题需要民族植物学家、植物化学家、药理学家和临床研究人员之间的跨学科合作，并得到强大的化合物和活性数据库以及合作研究网络的支持。鉴于植物制剂作为负担得起的替代品在低收入和中等收入经济体中仍被广泛使用，解决质量控制问题是当前实践中患者安全的问题，而不仅仅是未来许可的问题。
同时，莲雾的任何药物用途规模化都会引发供应和公平性问题，这些问题最好在需求存在之前而不是之后解决。有效的农业和采集实践，以及原地和迁地保护措施，将限制与药用物种野生采集相关的过度开发和生态退化风险。同样，在治疗先导物源自有记载的传统用途的情况下，与来源和土著社区公平分享惠益既是伦理义务，也是根据《名古屋议定书》关于获取和惠益分享的规定日益可执行的法律义务。
5.4 莲雾的转化路线图和未来展望
为使莲雾可信地推进到药物开发，研究人员建议以下步骤和调查报告以实现转化成功：关于溶剂系统的化学标准化；按照OECD指南进行的临床前毒理学（急性和重复剂量亚慢性），包括遗传毒性和生殖/发育毒性测试；先导化合物的药代动力学特征描述，涵盖吸收、分布、代谢和消除，并明确关注黄酮苷的肠道微生物群介导的去糖基化作用以及细胞色素P450相互作用潜力的评估；使用通路特异性抑制剂或敲低和敲除模型而非仅相关性表达数据来确认Nrf2、NF-κB和caspase/PARP1通路的机制；最后但同样重要的是，研究者发起的0/I期人体研究，解决安全性和药代动力学问题，作为任何疗效声明的前提。此外，高通量筛选、组合化学、生物信息学和网络药理学方法等当代发现方法也指导理解成药性信息，并以高临床成功率的优先先导物前进。
莲雾呈现出异常广泛的植物化学类别，如黄酮类、查尔酮类、三萜类、植物甾醇、鞣质和酚酸类（表1–4），并相应地显示出广泛的临床前活性谱，其成分汇聚于少数充分表征和可成药的信号轴上，而非通过不相关的机制起作用。这种汇聚是继续投资于该物种的最有力论据。然而，它不能替代尚不存在证据。将莲雾与海南蒲桃和丁香一起定位为已证明而非预期转化价值的属成员，需要完成上述阶段，特别是尚未有已发表研究开展的药代动力学和毒理学工作。加上这一限定条件，该物种仍然是记录在案的传统用途与现代药物发现之间一个真实且易于处理的桥梁。
6 结论
广泛的植物化学物质和生物记录可将广受欢迎的食用营养植物莲雾用作替代药物。它富含生物活性黄酮类、鞣质、萜类、皂苷和酚类化合物，这为其提供了多种健康益处，针对糖尿病、细菌、炎症和癌症。实验研究已证明莲雾有潜力调节参与代谢紊乱、传染病和癌症进展的几条重要分子通路。充分探索其全部药物潜力并克服药理学局限性，需要先进的组学技术和体内研究，并与民族植物学家、药理学家和临床医生合作。总之，关于莲雾的新民族药学和科学信息为制造新的、天然且廉价的保健产品提供了有利机会。
