《Microvascular Research》：Vericiguat prevents hepatic inflammation and microcirculatory dysfunction in the early phase of sepsis in mice
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•脓毒症可诱发微循环功能障碍。•维立西古可改善脓毒症肝脏的窦状孔灌注。•维立西古可减少白细胞与内皮细胞的相互作用。•维立西古治疗后可维持内皮屏障功能。引言在2009年至2014年间，6%的美国成人住院病例发生了脓毒症，并且它仍然是全球健康损失的主要原因之一，占2017年全球死
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脓毒症可诱发微循环功能障碍。
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维立西古可改善脓毒症肝脏的窦状孔灌注。
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维立西古可减少白细胞与内皮细胞的相互作用。
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维立西古治疗后可维持内皮屏障功能。
引言
在2009年至2014年间，6%的美国成人住院病例发生了脓毒症，并且它仍然是全球健康损失的主要原因之一，占2017年全球死亡总数的近20%（Rhee等，2017；Rudd等，2020）。在经历了数年的下降趋势后，COVID-19大流行扭转了这一趋势，导致2021年估计有1.66亿例脓毒症病例和2140万例死亡，占全球总死亡人数的31.5%（全球脓毒症合作者，2025）。脓毒症可定义为由感染引起的失调宿主反应导致的生命威胁性器官功能障碍（Singer等，2016）。脓毒性休克期间系统性血管扩张引起的继发性大循环紊乱导致组织灌注不足、低氧血症，最终导致多器官衰竭，肝脏在这个过程中起着至关重要的作用（Spapen，2008）。然而，即使实现了稳定的大循环，也可能发生进行性器官功能障碍。这凸显了预防微循环功能障碍的重要性（De Backer等，2019），而脓毒症中的不当血管收缩会促进这种障碍。因此，除了给予容量替代液和血管加压素支持大循环外，差异化使用血管扩张剂可能通过解决低灌注和高灌注组织区域之间的失衡来改善微循环灌注（Legrand等，2019）。
血管调节中的一个关键介质是一氧化氮（NO）。在生理条件下，它由内皮型一氧化氮合酶（eNOS）产生少量，通过局部血管扩张保护内皮细胞，从而减少剪切应力。相比之下，在炎症条件下，如脓毒症，由于NOS解偶联导致的eNOS活性受损可能与失调的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）并存。这导致过量的一氧化氮产生，除了其杀菌作用外，还可能产生有害的全身后果。事实上，局部一氧化氮可用性减少与全身过量产生之间的失衡可能导致严重的循环失调和组织灌注受损（Lambden，2019）。
维立西古（Verquvo?）是一种获批用于治疗慢性心力衰竭症状的药物，通过NO-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环鸟苷酸（cGMP）途径发挥作用（Armstrong等，2020）。它直接刺激sGC，并额外稳定NO-sGC结合，导致酶活性增加（图1）。由此产生的细胞内cGMP增加促进血管平滑肌舒张，导致血管扩张，并可能诱导额外的保护作用，包括减少炎症和抑制血小板激活（Emdin等，2020；Sandner等，2024；Zhou等，2025）。
基于这些发现，本研究假设维立西古可改善脓毒症中的肝脏微循环灌注，从而减少肝功能不全。这在一项使用肠钳夹扎和穿孔（CLP）建立的小鼠脓毒症模型中得到验证，并结合活体荧光显微镜以及免疫组织化学和血浆分析进行检验。
章节摘要
伦理声明
动物实验得到了当地主管部门（德国萨尔布吕肯州消费者保护办公室；许可编号：09-2024）的批准，并按照ARRIVE指南、欧洲动物保护立法（指令2010/63/EU）和美国国立卫生研究院（NIH）实验室动物护理和使用指南（NIH出版物#85-23 Rev. 1985）进行。
动物
体重平均为29.4 ± 1.7 g的雄性C57BL/6J小鼠，年龄为
活体荧光显微镜
CLP或假手术后6小时，通过活体荧光显微镜检查小鼠肝脏（图2A）。与假手术对照组相比，CLP处理组的肝脏窦状孔直径显著增大（图2B）。与假手术小鼠相比，载体处理小鼠的窦状孔灌注失败和窦状孔中滞留的白细胞数量显著较高（图2C，D）。然而，这些参数在两者之间没有显著差异
讨论
这是第一项报告维立西古对小鼠脓毒症早期肝脏微循环影响的研究。维立西古有效减少了白细胞-内皮细胞相互作用和微血管通透性，同时保持了窦状孔灌注和perlucan表达，从而促进整体血管完整性。CLP后小鼠全身白细胞计数的下降与现有文献相符（Ruiz等，2016），从而验证了
CRediT作者贡献声明
Christian A. Grob：写作——审阅与编辑，写作——原稿，可视化，验证，方法学，调查，资金获取，形式化分析，数据整理，概念构思。Cedric Wilden：写作——审阅与编辑，调查。Emmanuel Ampofo：写作——审阅与编辑，监督，方法学，概念构思。Luzius A. Steiner：写作——审阅与编辑，监督，资源，项目管理，概念构思。Matthias W. Laschke：写作——审阅
伦理声明
本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。
本研究得到了德国萨尔布吕肯州消费者保护办公室的批准。
（批准编号：09-2024）
资助声明
本研究由麻醉与重症医学基金会（瑞士巴塞尔）和志愿学术协会（瑞士巴塞尔）的拨款支持。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能被认为影响本文所述工作。
致谢
我们感谢Janine Becker、Christina Marx和Ruth Nickels（德国萨尔布吕肯，萨尔兰州大学临床与实验外科研究所）提供的优秀技术协助。我们感谢Allison Dwileski（瑞士巴塞尔大学医院麻醉科科学秘书）提供的大编辑
Christian A. Grob|Cedric Wilden|Emmanuel Ampofo|Luzius A. Steiner|Matthias W. Laschke
