经典型半乳糖血症儿童及成人患者的骨矿密度

《Molecular Genetics and Metabolism》：Bone mineral density in children and adults with classic galactosemia

　　

摘要

低骨密度是经典半乳糖血症的一个重要并发症，但其发生时间和可能的调节因素仍了解甚少。本研究分析了66名经典半乳糖血症儿童和成人临床获取的双能X射线吸收检测按年龄和性别标准化的Z评分，将这些数据彼此之间以及与参考数据进行了比较，以揭示规律并检验候选调节因素。总体来看，Z评分低于-2.0的比例在男性中为25%，在女性中为44%。骨密度Z评分与DEXA检测时的年龄、新生儿症状严重程度、发育结局、预测的半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶活性或半乳糖-1-磷酸水平均无明显关联。需要诱导青春期发育的女性开始激素替代治疗的年龄与之后DEXA Z评分之间呈现出明显的反比关系。类似地，经历原发性卵巢功能不全并接受雌激素替代不足的经典半乳糖血症女性，其DEXA Z评分明显低于接受充足激素替代治疗的女性，或没有经历原发性卵巢功能不全的女性。虽然这些关联中的部分看起来较为强烈，但仍需更多数据来确认特定检测的显著性。最后，接受非激素类骨质疏松药物的男女患者均报告未出现意外并发症，且随访DEXA扫描显示评分改善。综合来看，这些结果表明低性腺功能是经典半乳糖血症中低骨密度的一个重要且可调节的因素。然而，男性以及没有明确原发性卵巢功能不全证据的女性仍存在风险，应进行常规骨密度筛查。未来研究需要阐明经典半乳糖血症中低骨密度的非激素类病因。

引言

经典半乳糖血症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，由半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶严重缺乏引起，该酶是半乳糖代谢Leloir途径中的中间酶[1]。暴露于母乳或基于牛奶的配方奶后，这两种奶类都含有高浓度的乳糖形式的半乳糖[2]，患经典半乳糖血症的婴儿会迅速出现进展性且可能致命的急性并发症[3]。经典半乳糖血症的早期发现，目前在许多国家得益于新生儿筛查[4]，能够实现立即限制半乳糖饮食，这可能挽救生命，因为它可以预防或逆转疾病的严重急性症状。

尽管新生儿早期诊断并终身限制高半乳糖食物饮食是目前经典半乳糖血症的标准护理方案[5]，但大多数患者仍会出现各种长期并发症[3]。具体而言，到儿童中期，至少50%至70%的患者已被诊断为言语/语音/语言、认知和/或运动功能缺陷，到20岁时，超过80%的年轻女性已被诊断为原发性卵巢功能不全[6]、[7]、[8]。一般人群中30岁以下女性原发性卵巢功能不全的患病率接近0.1%[9]。

一种常常隐匿但同样严重的经典半乳糖血症相关并发症是低骨密度[10]，先前的研究已证明经典半乳糖血症的儿童和成人均存在低骨密度风险增加。例如，GalNet注册队列中报告有26%的患者DEXA Z评分在-2及以下[11]。经典半乳糖血症中低骨密度的可能原因包括因限制乳制品导致的钙摄入不足、女性低性腺功能，以及/或糖基化异常等内在因素[10]。之前两项研究[12]、[13]测量了与骨健康相关的血清标志物，并发现经典半乳糖血症患者中存在骨转换改变的一些证据。

很少有研究探讨患者低骨密度与其他并发症或候选调节因素之间的关系。当前指南建议所有经典半乳糖血症患者进行儿童期基线和随访纵向DEXA扫描[3]、[5]；然而，我们的研究记录表明这些建议往往未被遵循。

在此，我们评估了一组66名经典半乳糖血症儿童和成人中低骨密度的患病率和严重程度范围，其中许多患者具有纵向DEXA记录，并检验了骨密度与其他临床特征之间的可能关系。根据我们的数据，结果表明这一重要长期并发症的患病率可能高于此前报道，并提供了帮助指导患者临床决策的证据基础。我们的结果也可能有助于强调这一常被忽视的并发症对患者及其医疗保健提供者的紧迫性，促进临床监测和干预建议的遵循。

章节摘要

经典半乳糖血症儿童和成人的纵向队列

为评估经典半乳糖血症中骨密度的患病率、潜在调节因素以及随时间的变化，我们收集了超过600名目前注册于Emory IRB 2025P012434的经批准研究中的经典半乳糖血症个体中有DEXA Z评分结果的66名儿童和成人的数据。为评估经典半乳糖血症儿童和成人中骨折的患病率或异常牙齿问题，我们还收集了更大规模的325例病例和141名对照的数据，其中大多数没有DEXA结果。

经典半乳糖血症队列中的骨密度

共有66名研究参与者（50名女性，16名男性）注册于Emory IRB 2025P012434，有DEXA Z评分可供分析。尽管当前临床指南建议从6岁开始进行DEXA扫描[3]或8至10岁[5]，但我们队列中首次DEXA扫描的平均年龄在女性中为18.8岁，在男性中为15.7岁。

我们的队列中患者DEXA Z评分与年龄的简单散点图（图1，面板A和E）揭示了两个重要模式。首先，虽然一个参考

讨论

我们在此报告的结果确认了经典半乳糖血症儿童和成人中低骨密度的患病率和严重程度，强调了及时开始激素替代治疗对患有经典半乳糖血症和原发性卵巢功能不全的女孩和女性的重要性，并引起了人们对经典半乳糖血症中低骨密度风险可能扩展到原发性卵巢功能不全之外的担忧。我们还发现，许多经典半乳糖血症患者所接受的医疗保健并不遵循儿科骨密度初始检测和长期随访DEXA扫描的建议指南[3]、[5]。我们进一步发现许多

作者贡献声明

Nicole H. Smith：写作 - 审阅与编辑、可视化、调查、数据整理、概念设计。Olivia S. Garrett：写作 - 审阅与编辑、可视化、调查、数据整理、概念设计。Yuhan Wu：写作 - 审阅与编辑、形式分析。Jessica B. Spencer：写作 - 审阅与编辑、调查、资金获取、概念设计。Shanlee M. Davis：写作 - 审阅与编辑、调查、资金获取、概念设计。Judith L.

伦理声明

已征得所有参与者或其法定代表的书面知情同意，同意参与本研究并发表文章。参与者隐私权已得到尊重。

本研究遵守研究地点所在地区的法律、监管框架和指南。本研究已获Emory大学机构审查委员会批准（批准号：2025P012434）。

伦理

本研究已获Emory大学机构审查委员会批准（2025P012434，PI：JL Fridovich-Keil），所有参与者均在参与本研究前同意参与。

资金

本研究部分由半乳糖血症基金会资助，部分由Jaguar Gene Therapy, LLC资助（两项资助均给予JLFK）。

利益冲突声明

作者声明不存在已知可能影响本文工作的竞争财务利益或个人关系。

致谢

我们感谢参与本研究的许多人及其家庭；没有他们，本研究将无法实现。我们也感谢Dave Cutler博士在统计和多重检验校正方面提供的专业指导，以及Gabrielle Schuh、Tanmayee Kodali和Christina Becraft在本项目早期阶段的协助。

Nicole H. Smith|Olivia S. Garrett|Yuhan Wu|Jessica B. Spencer|Shanlee M. Davis|Judith L. Fridovich-Keil

美国佐治亚州亚特兰大Emory大学医学院人类遗传学系 邮编30322