《Molecular Therapy》：A Combinatorial mRNA Therapy for Treating Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis by Inhibiting Inflammation and Preventing Cartilage Degeneration
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摘要类风湿关节炎（RA）和骨关节炎（OA）是两种致残性关节疾病，病因各异但具有慢性炎症和进行性软骨损伤的共同病理特征。目前的治疗方案多为姑息性治疗，且难以达到预期疗效。本研究开发了一种组合mRNA疗法，采用合理设计的脂质纳米颗粒（LNP），其中含有新型可电离脂质，以增强关节内
摘要
类风湿关节炎（RA）和骨关节炎（OA）是两种致残性关节疾病，病因各异但具有慢性炎症和进行性软骨损伤的共同病理特征。目前的治疗方案多为姑息性治疗，且难以达到预期疗效。本研究开发了一种组合mRNA疗法，采用合理设计的脂质纳米颗粒（LNP），其中含有新型可电离脂质，以增强关节内给药时的软骨渗透性。该LNP共递送编码两种互补治疗蛋白的mRNA：白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra）用于减轻炎症，以及血管生成素样蛋白3的C端截短衍生物（ANL3）用于预防软骨退化。在包括胶原诱导性关节炎小鼠、TNF转基因自发RA小鼠和内侧半月板失稳（DMM）手术OA模型在内的临床前模型中，该双联疗法显著改善了疾病严重程度，减少了滑膜炎和骨侵蚀，并有效修复了软骨损伤。机制研究表明，关节标本的转录组分析显示，该联合疗法同时抑制了炎症通路和细胞外基质降解通路，并上调了促进软骨形成的合成代谢基因。总之，本研究建立了一种多功能且具协同作用的mRNA疗法，提供了一种强效的疾病修正性免疫调节策略，可满足关节炎治疗中长期未被满足的需求。
Guan Wang|Yixuan Guo|Kun Guo|Cheng Zhang|Ying Zhou|Jiayuan Xia|Haihua Jiang|Jiaqing Liu|Jinyi Ren|Ahmed Osman Mohamed|Ke Tang|Shiyu Sun|Yingying Xing|Yong Yang|Mingyun Shen|Rufa Wang|Yifan Huang|Xia Li|Ang Lin
