BRCA2突变转移性乳腺癌和肺腺癌中共享转录组特征的鉴定与表征：一种整合生物信息学方法

《Mutation Research - Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis》：Identification and Characterization of Shared Transcriptomic Signatures in BRCA2-Mutated Metastatic Breast Cancer and Lung Adenocarcinoma: An Integrative Bioinformatics Approach

　　摘要乳腺癌和肺腺癌（LUAD）是全球最常见的恶性肿瘤，与*BRCA2*变异相关。尽管*BRCA2*致病性变异在乳腺癌中已有明确的认知，但其在肺腺癌中的转录后果仍知之甚少，且尚无研究直接比较BRCA2变异转移性乳腺癌与BRCA2变异LUAD之间共享的差异表达基因（DEG）特征。本研究采用整合生物信息学方法，利用cBioPortal访问的公共TCGA和GEO数据集，鉴定并表征了这一共享转录组谱。对失调最严重的基因进行了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析（使用STRING和Cytoscape（CytoHubba，MCC算法）），通过Metascape进行功能富集分析，通过UALCAN进行生存分析，并与DISEASES数据库进行疾病关联验证。鉴定出*SERPINA1*、*PIGR*、*FGG*和*FCGBP*为候选核心基因，这两类恶性肿瘤中均存在。乳腺癌基因集与受损的BRCA2-RAD51介导的同源重组相关，而肺癌数据集则具有强烈的II型肺泡细胞（AT2）特征和肺腺癌（LUAD）特异性特征。*SERPINA1*和*PIGR*是乳腺癌中的显著标志物，*FGG*是LUAD中的显著标志物。研究结果确定了一个部分重叠的与*BRCA2*变异乳腺癌和肺癌肿瘤数据集相关的上皮转录谱。然而，这些观察结果代表的是*BRCA2*改变队列内的关联，并未确立*BRCA2*功能障碍直接驱动了所鉴定的转录变化。因此，*SERPINA1*、*PIGR*、*FGG*和*FCGBP*代表需要独立验证的候选组织依赖性生物标志物。章节摘要引言乳腺癌是全球女性中最主要的癌症类型，继续给全球卫生系统带来沉重负担。国际癌症研究机构（IARC）估计2020年记录了260万例乳腺癌新发病例，每年死亡人数超过66万[1]，[2]。肺癌也是一种常见且侵袭性强的癌症类型，造成全球大量死亡，2022年记录了约250万例新发病例和180万例死亡[3]。差异表达基因的筛选使用cBioPortal（https://www.cbioportal.org/）对乳腺癌和肺癌进行了整合分析，这是一个开源的癌症基因组学和转录组学数据库。转移性乳腺癌项目是一个正在进行中的项目，包含379名具有全基因组测序数据和RNA测序数据的个体，被选为用于鉴定与BRCA2变异相关的转移性乳腺癌患者的差异表达基因（DEG）。癌症基因组图谱基因组数据中心……差异表达基因的筛选分析招募的转移性肺癌项目参与者数据，以鉴定显示转移至肺癌的患者。探索性转移队列由209名患者组成，包括33名肺及其他转移部位的患者和2名仅肺转移的患者。其中一名患者具有显著的BRCA2变异（K3267R）。在这个探索性子群中，鉴定出一名患者携带BRCA2 K3267R变异。这一观察结果……生存分析*SERPINA1*表达与BRCA队列的总生存期显著相关（p < 0.0001；高表达n = 269，低/中表达n = 812），代表了所检测基因中最具统计学稳健性的生存关联。在LUAD队列中未观察到显著关联（p = 0.64；高表达n = 124，低/中表达n = 378）（图5）。在BRCA队列中，高*FGG*表达与生存期无关（p = 0.8；高表达n = 273，低/中表达n = 808）。在……讨论本研究确定了*BRCA2*相关转移性乳腺癌和*BRCA2*变异肺腺癌中共享的转录谱。总体分析鉴定出一个单一互连模块，确定*SERPINA1*、*PIGR*、*FGG*和*FCGBP*为排名最高的核心基因候选者。功能注释确认了乳腺癌表型和受损的*BRCA2*与*RAD51* MCODE簇结合在乳腺癌数据集[25]中，以及肺癌中的II型肺泡上皮（AT2）细胞和LUAD特异性标志物……结论这项整合生物信息学分析确定*SERPINA1*、*PIGR*、*FGG*和*FCGBP*为*BRCA2*变异转移性乳腺癌和肺腺癌之间共享的在拓扑和功能上收敛的核心基因模块。这两类癌症中这些基因的选择以及对受损的*BRCA2*-*RAD51*介导的同源重组的功能注释，支持了*BRCA2*功能障碍在组织学上不同的……中参与部分保守的转录程序这一假设。CRediT作者贡献声明**Saima Bilal：** 写作 – 审阅与编辑，验证。**Emmania Abid：** 写作 – 初稿，可视化，方法论，调查，形式分析，数据整理，构思。**Syed Muhammad Yousaf Farooq：** 监督，项目管理。**Mariam Shahid：** 监督，项目管理。利益冲突声明作者声明不存在利益冲突。Emmania Abid|Saima Bilal|Mariam Shahid|Syed Muhammad Yousaf Farooq