脊髓性肌萎缩症中的微血管病变：内皮细胞作为SMN缺陷靶点及疾病放大器的两层级模型

《Neurobiology of Disease》：Microvasculopathy in spinal muscular atrophy: The endothelium as a target of SMN deficiency and an amplifier of disease

　　

在人脊髓性肌萎缩症（SMA）脊髓中可见内皮损伤（endothelial injury）和屏障渗漏（barrier leakage）；无神经元（neuron-free）的内皮功能失败仅基于一项未重复（unreplicated）研究；失神经支配（denervation）、心输出量（cardiac output）和濒死伪影（agonal artefact）被权衡为竞争性原因；全文区分血管异常（vascular abnormality）与已证实的低灌注（proven hypoperfusion）；一个可检验模型（testable model）：内皮放大（amplifies）而非启动（initiates）SMA。

SMA由SMN1双等位基因突变引起生存运动神经元（SMN）蛋白缺乏，严重度与SMN2拷贝数负相关；经典病理为脊髓前角运动神经元变性，但SMN广泛表达，SMA被视为多系统疾病。非神经组织受累已有心脏、肝、胰腺、肾、肠、骨、脾和肌母细胞等证据。血管观察包括最低SMN2拷贝婴儿的指/皮肤坏死及小血管血栓、SMA小鼠骨骼肌和脊髓毛细血管密度降低、人尸检脊髓血管性血友病因子（VWF）降低和纤维蛋白原外渗。核心问题是：血管病变是原发于血管壁的SMN缺陷，还是继发于所供组织失神经；以及灌注和血-脊髓屏障（BSCB）障碍是否有后果。结构或分子血管异常与已证实组织低灌注须区分，SMA组织缺氧仅在小鼠用缺氧示踪剂直接证明。Zhou等（2022）报道无神经元系统中的内皮功能障碍，Allardyce等（2026）首次系统描述人SMA脊髓微血管；疾病修饰治疗使SMA慢性化，长期幸存者出现未治疗自然史中没有的多系统表型，故需综述和可检验模型。

研究人员检索PubMed、Scopus和Web of Science（至2026年8月1日），以SMA/SMN与血管、内皮、BSCB、缺氧等词组合并手工检查参考文献；纳入遗传确诊SMA患者、SMA模型或SMN耗竭细胞中报告血管/内皮/灌注结局的原始研究，排除会议摘要及无血管数据报告。该叙述性综述未注册、未重复筛选、未穷尽检索、未用正式偏倚工具，文中逐项权衡局限并标明单研究依赖。样本包括人尸检脊髓（7例严重SMA，7天至11月；8例年龄匹配对照）、Taiwanese和SMN^Δ7等小鼠、患者内皮祖细胞（EPC）及病例/队列。关键技术为尸检脊髓免疫组化、电镜、纤维蛋白原/血红蛋白共染、CD68/Iba1分析，小鼠视网膜铺片、毛细血管密度与缺氧示踪，人脐静脉内皮细胞（HUVEC）/小鼠主动脉内皮细胞管形成与迁移、EPC集落形成单位（CFU），视网膜分形维数及循环内皮细胞（CEC）/EPC计数。

结果部分：患者SMA血管表型——死后脊髓：Allardyce等（2026）在7例严重SMA和8例对照中见VWF阳性面积及每血管VWF降低（约60%），电镜见内皮膜不规则、胞质水肿、内皮间隙、基膜分离/增厚、周细胞和星形胶质终足异常；5例SMA均有血管外纤维蛋白原而对照基本无，约97%微胶质CD68+而对照无，总数无显著差异；但为单一系列、样本小，慢性缺氧和濒死混杂，且人毛细血管密度保留、鼠稀疏，作者提出内皮功能障碍为主、密度继发且时间依赖。骨骼肌：对照毛细血管/纤维比随年龄从0.1:1升至0.8:1，严重1/2型不升，提示发育性血管生成失败。皮肤肢端：8例汇总中6例单SMN2拷贝，3–6月出现坏死；3拷贝患者有可逆Raynaud样肢端发绀，原作者强调制动、挛缩和外压，重症监护混杂。视网膜和循环：CEC约升高10倍并与SMN2拷贝数负相关，EPC无梯度，视网膜分形维数降低；但单中心、方法依赖。

无神经元的内皮功能障碍：Zhou等（2022）在HUVEC中外显子7跳跃vivo-morpholino（约70%跳过SMN1/SMN2）见管形成约减半、迁移降低、凋亡不显著；SMA小鼠主动脉内皮细胞血管覆盖面积约减50%、连接约减60%；患者EPC-CFU 8对19。说明内皮需要SMN，但HUVEC为静脉大血管、急性重度耗竭、无CNS微血管，且无并行谱系比较；尚无体内内皮限制性Smn缺失。

时间关系：视网膜P3（运动征前）已异常，P5/P8出芽降低，P8视网膜神经节细胞（RGC）减少；脊髓出生时毛细血管密度正常后不增，P11低于对照50%，P5腹角缺氧神经元>3倍，P11 claudin-5破坏而ZO-1和aquaporin-4正常；骨骼肌P1正常、P3降约40%，P8密度2.97%对6.22%、毛细血管/纤维0.25对0.68；两肌束同样约45%降低，独立于接头病理。缺陷形状为“未发育”而非退化，无裸胶原IV套袖；但“症状前”按行为定义，纵向数据来自单一研究程序。可逆性：P0单次全身PMO25使视网膜SMN2转录增5.5倍、SMN蛋白>8倍，P10视网膜网络恢复至82.9%（对照95.7%），但为预防而非逆转；患者EPC经VMO25后CFU约倍增；临床可逆性未知，皮肤坏死有缓解也有持续。

替代解释：需求匹配毛细血管退化与全身发育迟缓、心输出量降低、濒死/死后伪影、重症监护/感觉/自主神经因素、视网膜/循环/基因剂量混杂、基因治疗后血栓性微血管病（TMA）。讨论认为症状前、无神经元和每血管发现共同不利于纯继发解释，但每项均需独立确认；TMA目前更支持载体固有补体机制而非SMA内皮易感。从血管不足到组织损伤：前角运动神经元处于低灌注储备区（毛细血管覆盖48–68%对80%，周细胞少28–53%）；Vegf^δ/δ小鼠低灌注可致ALS样运动神经元变性；SMA小鼠缺氧示踪阳性；高氧改善运动功能但未计运动神经元；屏障渗漏纤维蛋白原激活微胶质；作者提出两层级：各实质细胞直接SMN损伤加灌注敏感增量，血管层级为放大器，预估计内皮限制性恢复可挽回10–30%缺失。

候选机制：SMN参与snRNP生物合成、转录、mRNA运输、翻译、mTOR和肌动蛋白动力学；肌动蛋白最相关，minor snRNP/Stasimon通路未在血管验证；糖萼、周细胞、glymphatic/脑膜淋巴、脂代谢为待测；缺氧降低SMN反馈环未在血管组织验证；神经血管单元为分析单位。两层级模型和判别实验：模型认为SMN缺陷细胞自主损害内皮迁移、连接形成和管形态发生，导致发育性血管扩张失败，低灌注和BSCB障碍分别产生缺氧和炎症；七项实验中前三项遗传决定性：内皮限制性Smn缺失（Cdh5-CreERT2;Smn^F7/?）、运动神经元限制性SMN恢复、内皮限制性SMN恢复；其余涉及时机、缺氧、区域富集和治疗后长期幸存者。临床意义：低张力婴儿肢端变色/坏死应想到SMA；确诊SMA者肢端坏死不应自动归因，需排查导管血栓、体位压迫、升压药和感染。治疗分布不同：鞘内nusinersen主要作用于中枢神经系统（CNS），静脉onasemnogene abeparvovec对内皮转导未测，鞘内制剂年龄窗口较晚，口服risdiplam全身分布；一例type 0同时接受nusinersen和onasemnogene后运动评分改善但趾坏死持续。光学相干断层扫描血管成像（OCT-A）和甲襞毛细血管镜可监测视网膜/甲襞但不能成像脊髓；登记加入血管终点成本低。Moyamoya单例未证实。局限性：证据薄、单研究程序依赖、不能区分共同上游；血-神经屏障未评估；缺性别分层。

讨论总结：SMA微血管病变的证据可重复性分级明确，远端坏死有多组重复，毛细血管稀疏、时程和人微血管病理未独立重复；病变在无神经元体外系统出现但仅一项未重复报告，时间上先于运动征而非最早分子病理，SMN恢复在无神经元人系统可逆但临床前证明预防。所有替代解释不能同时解释症状前、无神经元和每血管发现，但均需另一组确认。病变形状为发育失败；人脊髓密度保留而VWF降低，发育不全和内皮损伤可视为同一病变阶段。组织缺氧仅小鼠证实，人无灌注数据；屏障渗漏提供不依赖灌注的损伤路径；Vegf^δ/δ小鼠显示慢性灌注缺陷可与选择性运动神经元变性共存；缺干预证据。

研究结论翻译：SMA中的血管异常已被可重复地观察到，但每项观察的证据质量差异很大。远端坏死表型已在患者和不止一种小鼠模型中被多个独立小组报道；毛细血管稀疏、其时程和人微血管神经病理尚未被独立重复。该表型出现在与神经元分离的血管中，但仅在体外且仅有一项未重复报告；它先于神经元失败（相对于运动征象而非最早分子病理）；并在无神经元人系统中于SMN恢复后逆转，尽管临床前实验证明的是预防而非逆转。上述替代解释不能同时解释症状前、无神经元和每血管发现，但这三者均需另一小组确认。病变的形态与时间同样有信息：在小鼠脊髓、肌肉和视网膜及人肌肉中，SMA血管不是退化而是未能发育；失用预测已建立血管床退化，而非从未建立的血管床。人脊髓仅死后取样，不同：四个区域血管密度保留，灰质中随生存期上升，而VWF在数量和大小未变的内皮细胞内耗竭。发育不全和内皮损伤最好视为同一病变的不同阶段而非竞争描述。病变是否有后果依赖更弱但非缺失的证据，此处血管异常与灌注受损区别关键。组织缺氧仅在SMA小鼠直接测量，其先于神经肌肉失败，尽管产生它的稀疏是弥漫的；人SMA无灌注数据。视网膜中血管缺陷先于同一组织内神经元丢失；屏障渗漏提供第二条不依赖灌注的损伤路径；Vegf^δ/δ小鼠显示慢性灌注缺陷可与选择性运动神经元变性共存。缺失的是干预证据。因此SMA最好暂时读作两层级疾病：内皮与所有其他SMN依赖谱系一样细胞自主受损，但其失败不同于它们，不局限于自身。血管层级被提出放大而非启动疾病；剩余问题是定量的，内皮限制性SMN恢复可测量之。研究人员将此作为倾向性解释而非既定事实，并列出放弃条件：内皮限制性Smn缺失下血管发育正常，或运动神经元限制性恢复完全挽救血管，将移除第一层级血管成分；内皮限制性恢复对运动神经元存活影响可忽略将移除第二层级。尚缺三个结果：体内内皮限制性Smn缺失；用人慢性低氧而非年龄匹配对照独立重复人神经病理；人CNS微血管模型，最可能是带同基因成簇规律间隔短回文重复（CRISPR）校正对照的血管化SMA脊髓类器官，基于已用于SMA的类器官平台和血管化人神经类器官策略。腹角空间转录组可解决人组织区域梯度。同时可操作推论不大但真实：在注册和纵向队列中添加血管终点成本低，未收集前不能判断这些异常是否持续、缓解或贡献慢性病长期表型。