发作后缺氧的调控：大麻二酚与Δ9-四氢大麻酚急慢性作用的性别及给药途径特异性效应

《Neuropharmacology》：Modulation of Postictal Hypoxia: Sex- and Route-Specific Effects of Acute and Chronic Cannabidiol and Delta9-tetrahydrocannabinol

　　

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  急性雾化 CBD 减轻了两性大鼠的发作后缺氧。
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  急性口服 THC 减轻了雄性大鼠的发作后缺氧。
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  雌性大鼠的慢性雾化 CBD 和雄性大鼠的口服 THC 尽管存在部分耐受性，但仍保持了对发作后缺氧的保护作用。
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  植物大麻素对发作后缺氧的影响因性别、给药途径和治疗持续时间而异。

引言

癫痫是一种多方面的神经疾病，常伴有涉及运动、情感和认知能力改变的合并症。癫痫发作后，会观察到延长的脑区域特异性缺氧事件，其中组织氧水平降至严重缺氧阈值以下（pO₂ < 10 mmHg）。¹ 研究表明，发作后缺氧主要由两个因素引起：局部血管收缩导致特定脑组织灌注不足^{1, 2, 3, 4}，以及线粒体将纯氧转化为活性氧 (ROS)。⁵ 该事件减少了大脑中的氧气可用性，并导致与癫痫发作相关的多种后果，如行为和记忆障碍、癫痫发作引起的肌肉无力"Todd 麻痹"，以及癫痫猝死"SUDEP"。^{6, 7, 8, 9} 尽管存在这些缺陷，作为癫痫患者主要治疗手段的抗癫痫药物并不能治疗发作后缺氧相关的后果。¹⁰ 因此，预防发作后缺氧也可能减少癫痫引起的合并症发生率，并提高整体生活质量。

近几十年来，大麻及其主要植物大麻素衍生物，大麻二酚 (CBD) 和 Δ⁹-四氢大麻酚 (THC) 的使用因其作为许多病理治疗剂的潜力而备受关注，包括癫痫。¹¹ 先前的研究检查了植物大麻素的血管效应，作为改善血液灌注的潜在治疗剂。^{12, 13} CBD 和 THC 通过多种受体的作用显示出血管扩张作用，因此可作为治疗癫痫引起的缺氧的药物。^{13, 14} 此外，CBD 和 THC 均显示出抗氧化作用，减少 ROS 的产生。^{15, 16} 鉴于植物大麻素的广泛分布和多样化的作用机制，检查它们在癫痫发作前后对海马氧合的影响可能有助于了解其在癫痫中的治疗潜力。

本研究考察了大麻素影响的几个因素，包括给药途径、急性与慢性暴露以及性别差异。鉴于不同的给药途径因吸收、首过代谢和生物利用度的差异而产生不同的药代动力学特征，其产生的生理和行为效应也各不相同。^{17, 18} 在人类中，CBD 和 THC 主要通过吸入或口服摄取，因此，在临床前研究中复制这些给药方法对于提高转化相关性至关重要。虽然研究已检查了急性植物大麻素暴露的影响，但更适用于一般人群的慢性暴露影响在临床前研究中仍未得到充分探索。同样，植物大麻素代谢和反应的性别特异性差异表明，CBD 和 THC 的血管活性影响在雄性和雌性之间也可能存在显著差异。^{17, 18} 在此，我们确定了通过雾化吸入和口服途径急性和慢性暴露于 CBD 和 THC 对两性大鼠发作后缺氧的减轻效果。

章节摘要

动物

所有程序和方案均得到卡尔加里大学健康科学动物护理委员会 (AC24-0194) 的批准，并遵循加拿大动物护理委员会的指南。雄性 (275-325 g) 和雌性 (200-225g) 成年长 Evans 大鼠购自 Charles River (Saint-Constant, QC)。大鼠在手术程序后单独饲养，并保持 12 小时/12 小时明暗周期，早上 7:00 开灯。所有实验均在明亮阶段进行。大鼠具有

急性雾化 CBD 而非 THC 可预防雌雄大鼠的发作后严重缺氧

在未经处理的大鼠中急性暴露于雾化 CBD (100 mg/mL 溶液) 改变了雌性和雄性大鼠癫痫发作后的海马氧气动力学，与 PEG 1 相比 (图 1a/g)。在电刺激诱发的癫痫发作后，仅雌性大鼠在 80 分钟时平均发作后海马 pO₂ 升高，在较晚的时间点或雄性大鼠中未观察到显著影响 (图 1b/h)。在两性大鼠中，严重缺氧阈值 (10 mmHg) 以下的面积 (图 1c/i) 和海马 pO₂ 在...之后的相对下降

讨论

本研究调查了大麻中的两种主要植物大麻素 CBD 和 THC 对癫痫诱发前后氧水平的影响，以及它们是否显示出作为缓解严重发作后缺氧的潜在治疗剂的前景。我们报告称，急性雾化 CBD 减轻了性别的发作后缺氧，而急性口服 THC 主要减轻了雄性大鼠的发作后缺氧。雌性大鼠的慢性雾化 CBD 和雄性大鼠的慢性口服 THC 产生了时间依赖性

结论

发作后严重缺氧及其导致的合并症仍是癫痫一种未得到充分探索的后果，且治疗选择有限。本研究发现表明，植物大麻素以途径、性别和时间依赖的方式调节发作后氧气动力学。急性施用雾化 CBD 和口服 THC 显著减轻了发作后缺氧，建立了明确的治疗信号。重要的是，在慢性暴露中，这些效应以不同程度得以维持，

CRediT 作者贡献声明

G. Campbell Teskey：构思，监督，资金获取，资源，写作 - 审阅与编辑。 Renaud C. Gom：构思，写作 - 审阅与编辑，监督，形式分析，调查。 Stephanie Rha：写作 - 初稿，形式分析，调查，资金获取，可视化。 Savannah H.M. Lightfoot：调查，数据管理，监督。 Catherine Hume：写作 - 审阅与编辑，数据管理，调查。 Matthew N. Hill：

利益冲突声明

所有作者均无任何利益冲突需要披露。我们确认已阅读期刊关于伦理出版问题的立场，并确认本报告符合这些准则。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可从通讯作者处合理索取。

伦理出版声明

我们确认已阅读期刊关于伦理出版问题的立场，并确认本报告符合这些准则。

竞争性利益申报

? 作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些可能会影响本文报告的工作。

致谢

本研究得到了加拿大 健康研究 院 (CIHR) 资助 (PJT-162204 和 FRN-162177) 的支持，该资助授予 G. Campbell Teskey。

Stephanie Rha|Renaud C. Gom|Valeria Duran Bascope|Leah Fick|Airen Imoukhuede|Catherine Hume|Savannah H.M. Lightfoot|Matthew N. Hill|G. Campbell Teskey