《Movement Disorders Clinical Practice》：HD-DRUM Rhythmic Training in Huntington's Disease: Feasibility, Motor, and Brain Microstructural Pilot Signals
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专业术语翻译摘要：
背景：节奏性提示可能通过补偿与基底节变性相关的预测性计时丧失而有益于亨廷顿病（Huntington's disease, HD）的运动功能。据研究人员所知，目前尚无针对HD的远程节奏训练应用程序被开发或评估以改善功能。HD-DRUM是一款
专业术语翻译摘要：
背景：节奏性提示可能通过补偿与基底节变性相关的预测性计时丧失而有益于亨廷顿病（Huntington's disease, HD）的运动功能。据研究人员所知，目前尚无针对HD的远程节奏训练应用程序被开发或评估以改善功能。HD-DRUM是一款基于平板电脑的节奏提示应用程序，用于训练节律性运动。研究人员在一项双臂、初步随机对照试验（randomised controlled trial, RCT）中，评估了8周居家HD-DRUM训练与常规活动对照相比的可行性。同时探索了HD-DRUM相关的运动、认知功能、情绪及脑微结构变化。
目标：主要结局为用于有效性RCT的可行性指标（招募率、保留率、依从性、可接受性）。次要结局为估计HD-DRUM对运动功能、认知、情绪及脑微结构影响的效应量，以探索训练机制。
方法：55名HD患者被随机分配至HD-DRUM组（n=32，1例被排除）或对照组（n=23）。参与者在基线和随访时接受定量运动、认知和情绪评估以及弥散加权磁共振成像（diffusion-weighted MRI）。记录招募、保留和依从率，并通过自我报告问卷评估HD-DRUM的可接受性。行为及脑微结构指标变化的分组差异以95%置信区间报告。
结果：HD-DRUM的可接受性、保留率和依从率平均值均较高（>80%），且达到了目标招募人数。节律性敲击表现和运动相关脑网络的微结构信号提示训练获益，且两者相互关联。
结论：HD-DRUM可能提供一种可及性干预，有助于维持HD患者的运动功能和脑微结构。
论文解读文章：
亨廷顿病（Huntington's disease, HD）是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，以认知、运动和情绪功能的进行性衰退为特征。纹状体萎缩和脑白质改变可在临床发病前多年被检测到，最终严重影响患者生活质量。目前尚无获批的疾病修饰疗法，新兴的基因和细胞疗法虽具有延缓疾病进展的潜力，但技术复杂、成本高昂且难以普及。症状性药物治疗效果有限且常伴随显著副作用。HD小鼠模型研究表明，环境丰富化可延缓疾病进展、挽救蛋白质缺陷并改善纹状体移植物的形态与功能，提示行为或生活方式干预可能有助于HD疾病进展的管理。基于音乐的节奏听觉刺激（Rhythmic Auditory Stimulation, RAS）利用外部线索促进运动，可改善帕金森病（Parkinson's disease, PD）患者的步态和活动能力。尽管PD与HD临床表现不同，但两者均涉及基底节（basal ganglia, BG）神经退行性变及反应时间和节律产生障碍。BG与听觉和运动皮层区域构成支持节拍感知和节律处理的网络，其中壳核被认为对产生时间预测至关重要，中央盖部参与感觉运动整合，中央前沟和辅助运动区（supplementary motor area, SMA）负责运动计划与控制。RAS可能通过外部节律提示补偿HD和PD中受损的BG计时信号，但其在HD中的神经机制和临床效果迄今尚未充分探索。基于此前在HD患者中进行的邦戈鼓击鼓初步工作，研究人员设计了一款基于平板的鼓点训练应用程序HD-DRUM，该应用通过敲击学习节奏模式，并记录表现和依从性。作为评估HD-DRUM治疗性干预的第一步，研究人员开展了一项双臂初步随机对照试验（randomised controlled trial, RCT），主要目的是通过考察8周HD-DRUM训练的招募率、保留率、依从性和可接受性，评估未来开展更大规模有效性试验的可行性；次要目的为估计与认知和运动表现变化以及节律处理关键脑区MRI微结构指标变化相关的效应量（effect size, ES）。
研究人员开展了一项多中心、双臂、非盲的初步RCT，将HD患者随机分配至HD-DRUM干预组或常规活动对照组。参与者来自英国五个参与Enroll-HD观察性研究的HD诊所（卡迪夫、利物浦、埃克塞特、布里斯托尔、伯明翰）。纳入标准为年龄18岁以上、经基因检测证实亨廷丁基因CAG重复长度≥36、统一亨廷顿病评定量表（Unified Huntington's Disease Rating Scale, UHDRS）总功能能力（Total Functional Capacity, TFC）评分为9–13（正常功能至轻度功能损害）。排除标准包括其他重大致残性神经或神经退行性疾病病史；MRI禁忌症者不能接受MRI评估但仍可参与试验。基线评估在卡迪夫大学脑研究成像中心（CUBRIC）完成，包括认知、运动、情绪和MRI评估，随后按UHDRS-TFC评分分层随机分组。HD-DRUM组获得预装应用程序的三星Galaxy 8平板及家庭使用说明，并获得研究人员支持以促进依从性；对照组继续常规活动，无额外联系。8周后重复基线评估，HD-DRUM组完成可接受性问卷。对照组在研究结束后可交叉接受HD-DRUM。
主要可行性结局指标包括：招募率（目标样本量50的达成程度）、保留率（完成研究的招募人数比例）、依从性（通过训练频率和时长计算，频率依从性为完成天数占规定40天的百分比，时长依从性为总训练分钟数占预期剂量451分钟的百分比）、可接受性（通过自评问卷评估，总体可接受性定义为同意“我喜欢使用该应用程序”的参与者比例）。可行性成功标准采用交通灯系统预先定义：绿灯（所有指标≥70%）表示试验成功；黄灯（无指标<40%但至少一个<70%）表示需要进一步过程评估；红灯（至少一个指标<40%）表示未来RCT不可行。次要结局包括认知功能（采用纸笔和计算机化测试，涵盖Stroop、言语连线、言语流畅性、符号数字模态测试（Symbol Digit Modality Test, SDMT）、PEBL-Eriksen侧翼任务和MATLAB-based n-back范式，共31个认知变量）、运动功能（定量运动（Quantitative Motor, Q-Motor）测试组，包括速度性和节拍器引导的左右食指和脚趾敲击，以及双指指向敲击任务，共产生190项运动指标）、情绪（患者健康问卷PHQ-8）和脑微结构（多壳层高角分辨率弥散成像数据在3T Siemens Connectom系统上采集，采用弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、神经突方向分散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）、胞体与神经突密度成像（Soma and Neurite Density Imaging, SANDI）及CHARMED模型拟合，在灰质感兴趣区和白质纤维束中提取微结构指标，共获得168项灰质和156项白质微结构结局指标）。
统计分析中，研究人员采用主成分分析（principal component analysis, PCA）对认知、运动和微结构结局的百分比变化（%Δ）进行降维，得到认知（Cog-PC）、节拍器敲击平均表现（MTM-PC）、节拍器敲击变异性（MTV-PC）、速度敲击和指向平均表现（STM-PC）及变异性（STV-PC）、灰质微结构（GMM-PC）和白质微结构（WMM-PC）等成分。随后使用一般线性模型（general linear model, GLM）估计HD-DRUM对各成分的标准化效应量及95%置信区间（CI），并以年龄和性别作为协变量。对于95% CI排除零的成分，进一步采用小提琴图辅助解释。为探索功能变化与脑微结构变化之间的关联，研究人员对效应量95% CI排除零的功能和微结构成分对进行了Pearson和Spearman相关分析，分别在各组内进行，结果视为探索性并以未校正p值报告。
研究结果如下：招募方面，共招募55名参与者，超过目标样本量50；1名参与者因TFC评分<9被排除，最终54名进入分析。对照组年龄较年轻，且认知和运动评分略差。保留方面，HD-DRUM组无退出，对照组退出6名，总保留率为88.9%。依从性方面，大多数参与者（23/31）满足预先定义的70%标准，训练频率平均依从率为81%，时长平均依从率为119%；6名参与者为中等依从（40–69%），2名为低依从（<40%）。可接受性方面，94%的参与者认为应用程序令人愉快，81%认为有吸引力，93.5%认为易于使用，87%重视训练内容、音乐元素和研究团队支持，约半数（55%）报告手部协调性改善。认知方面，Cog-PC11显示组间效应95% CI排除零，但该效应反映的是对照组在基线的更大易化效应，而非训练相关变化。运动方面，MTM-PC2和PC3显示HD-DRUM组相对对照组出现纵向下降，提示敲击力量和快速敲击时的时间与力量控制改善；MTV-PC6显示左手敲击变异性在HD-DRUM组降低而对照组增加；STV-PC1仅反映对照组基线变异性较大并在随访中消退，而非训练效应。情绪方面，PHQ-8评分在两组内均无变化。脑微结构方面，GMM-PC3显示HD-DRUM组左侧SMA–旁中央DTI和CHARMED指标中平均弥散率（mean diffusivity, MD）和径向弥散率（radial diffusivity, RD）降低、各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和限制性信号分数（restricted fraction, RF）增加，而对照组呈相反模式；GMM-PC9显示双侧SMA–额上回表观胞体半径（Rsoma）在HD-DRUM组小幅下降而对照组增加；WMM-PC3显示对照组中央胼胝体弥散性、各向同性信号分数和细胞外分数指标出现较大纵向下降，而HD-DRUM组相对稳定；WMM-PC7显示胼胝体膝部和嘴部体以及双侧纹状体-前额叶和纹状体-前运动束的Rsoma在对照组增加而HD-DRUM组不变。因此，HD-DRUM相关信号出现在SMA区域、中央/前部胼胝体以及纹状体-前额叶/前运动束。相关分析中，HD-DRUM组内MTV-PC6（左手敲击变异性增加、右手降低）与GMM-PC9（SMA–额上回Rsoma）呈显著负相关（Pearson r=?0.46, P=0.02；Spearman ρ=?0.45, P=0.03），对照组无显著相关。
讨论部分总结：该初步RCT评估了8周居家平板递送的节律运动训练HD-DRUM在HD患者中的可行性，所有可行性目标均达到。招募在24个月窗口内超额完成，总依从性和保留率高达83%，HD-DRUM组无脱落，参与者高度认可干预的可接受性。这证明数字化、居家节律运动训练对HD患者是可行且可接受的。探索性Q-Motor分析显示节拍器引导敲击能力改善，尤其体现在计时准确性、力量控制和快速敲击的一致性方面，非优势手（多数参与者为右利手，训练中为左手）改善更明显，符合非优势手基线运动控制较弱、训练获益空间更大的理论。未观察到速度和双任务敲击、认知或情绪的改善，提示8周HD-DRUM训练特异性增强节律性感觉运动同步能力，而非泛化至一般运动控制、认知或情绪。神经影像结果提供了潜在的神经机制证据，HD-DRUM相关微结构变化出现在SMA、旁中央皮层以及纹状体-前额叶和纹状体-前运动束，训练组表现为微结构指标的相对维持或改善，而对照组倾向于显示疾病进展性变化。SMA微结构变化与节律敲击变异性变化相关，支持训练相关神经可塑性与节律运动控制改善之间的关联。这些脑区对节拍感知、预测性计时和运动协调至关重要。此前研究报道HD患者纹状体表观Rsoma升高，而HD-DRUM组中表观Rsoma的相对维持提示节律训练可能有助于减缓运动网络中的微结构衰退。作为可行性研究，该试验未设计或足以评估临床疗效或长期疾病修饰效应。认知和情绪方面未观察到效应，可能反映干预时长较短、基线情绪症状较低以及控制练习效应的重要性。在HD这类进展性疾病中，获益可能表现为衰退减缓而非短期改善，需要更长随访才能检测到有意义的效果。未来试验需考虑：主动对照组设计以提高对照组保留率，控制药物、认知状态、感觉损害等潜在混杂因素，纳入UHDRS-TMS等临床指标作为结局，并延长评估周期。研究结论为：HD-DRUM作为HD患者居家节律运动干预具有可行性、可接受性和吸引力；初步发现提示节律运动控制及节拍感知网络相关脑微结构的特异性改善。需要开展一项采用主动对照组、预先指定主要结局、更长随访和优化干预的完全把握度RCT，以确定临床疗效、效果持久性及对疾病进展和生活质量的影响。
