口服烟酰胺与白绒水龙骨提取物对紫外线A和B的防护作用——一项叙述性综述

《Photochemistry and Photobiology》：Protection against ultraviolet-A and -B with systemic nicotinamide and Polypodium leucotomos extract—A narrative review

　　

角质形成细胞癌（KCs）的发病率正在上升，而紫外线辐射（UVR）仍然是主要的环境风险因素。虽然外用防晒霜是有效的光防护剂，但使用不充分促使人们关注口服补充剂。本叙述性综述总结了两种被广泛研究的口服制剂——烟酰胺（NAM）和白绒水龙骨（PL）——在UVB、UVA及模拟太阳辐射（SSR）下的波长特异性机制，重点关注DNA损伤、红斑、免疫抑制、炎症、氧化应激和肿瘤发生。一项基于PRISMA指南的检索覆盖了PubMed、Embase和Cochrane数据库（自建库至2025年11月28日），共识别出36项符合条件的研究（18项NAM研究；18项PL研究），涵盖体外、动物和人体模型。对于NAM，临床数据显示在免疫功能正常的患者中可降低KC发病率，但未观察到紫外线诱导的环丁烷嘧啶二聚体（CPDs）或最小红斑剂量（MED）发生一致变化。在模拟太阳辐射（SSR）的小鼠模型中，NAM可重复性地延缓KC的发生，支持其作用于初始DNA损伤下游的效应。体外研究中，NAM可减少炎症和氧化应激，并且在有限的数据中，可减少UVA诱导的氧化应激信号。对于PL，人体研究更一致地报告了红斑和氧化应激的减轻，而其对DNA损伤的影响则存在异质性且证据有限，尤其是在人体中针对UVA的研究。就两种制剂而言，机制和波长特异性的证据仍不完整，且UVR光源和终点指标的研究异质性限制了可比性。未来研究应建立标准化的UVR暴露评估方法，并聚焦于临床相关的终点指标，以确定所观察到的分子效应是否能转化为体内光防护作用。

论文主体内容总结

引言

角质形成细胞癌（KCs），包括基底细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌（SCC），是全球最常见的恶性肿瘤之一，仅美国每年新发病例就超过四百万例。紫外线辐射（UVR）是KC的主要环境风险因素。UVR的组分如UVB（280–315 nm）和UVA（315–400 nm）在致突变潜力、穿透深度和细胞内效应方面存在差异。UVB穿透至真皮浅层，约300 nm的太阳UVR可被DNA分子高效吸收，诱导表皮层的DNA损伤。环丁烷嘧啶二聚体（CPDs），尤其是胸腺嘧啶二聚体（TT-dimers），是UVR引起的最常见DNA损伤类型，主要由UVB诱导，且与UVB范围内的红斑作用光谱重叠。UVA也可诱导CPDs，但程度较低；UVA深入穿透真皮，产生活性氧（ROS）从而促成DNA损伤，并可削弱局部免疫应答、触发炎症。除直接遗传毒性外，UVR还具有免疫调节效应，抑制适应性免疫应答从而促进光致癌作用。防晒霜可有效减少光化性角化病、SCC及部分BCC，但防晒霜的有效涂抹对许多人而言存在困难，晒伤和日光损伤仍很常见。因此，口服光防护制剂作为防晒霜的补充手段受到关注。烟酰胺（NAM）是维生素B3的水溶性形式，作为NAD/NADPH的前体参与能量代谢。临床随机对照试验显示，口服NAM（500 mg每日两次，持续12个月）可使既往有KC病史的免疫功能正常患者KC发病率较安慰剂降低23%。白绒水龙骨（PL）是一种南美蕨类植物，其提取物被制成商业光防护剂（Fernblock?），具有抗氧化和免疫调节作用，可降低环氧合酶-2（COX-2）等促炎介质并促进DNA修复。多项临床试验显示PL可提高最小红斑剂量（MED），其中一项最新临床研究观察到MED（UVB辐射）增加29%。然而，关于两种制剂在波长特异性机制方面的认识仍然有限。

方法

本综述按照PRISMA指南进行，预先制定了方案、纳入标准、检索策略和数据提取程序。对PubMed、Cochrane和Embase数据库进行了全面检索，检索时间从建库至2025年11月28日，采用布尔运算符组合紫外线辐射、烟酰胺和白绒水龙骨相关的关键词和受控词汇。同时手动筛查了所有纳入研究的参考文献列表和相关综述文章，并尽可能筛查灰色文献。纳入标准包括：在人类、动物（小鼠/大鼠）或体外（角质形成细胞/黑素细胞/成纤维细胞）中进行的原始研究；口服NAM或PL单一制剂后接受紫外线辐射暴露；使用UVB、UVA或太阳模拟器作为暴露源并提供足够的方法学细节；以英文发表。排除标准包括综述、社论、无全文的会议摘要、非同行评议材料、与特定光化学或光生物学机制缺乏直接相关性的研究，以及使用UVC（100–280 nm）作为辐射源的研究。两名评审员独立进行标题和摘要筛选及全文评估，分歧通过讨论或咨询第三名评审员解决。采用标准化数据提取表收集研究设计、患者数量、化合物剂量、关键效应和UVR光源特征等信息。由于研究方法异质性较大，采用叙述性综合方法，数据按UVB、UVA和SSR分组，作用方式分为红斑、肿瘤发生、DNA损伤、氧化应激和免疫调节（包括炎症和免疫抑制）五个子类。

结果

烟酰胺

18篇纳入的NAM论文中，2篇为人体临床研究，4篇为动物模型研究，其余12篇为体外实验。仅有两项研究在人体中检测了NAM暴露于UVR后的效应。Faisal等人发现，NAM治疗（2000 mg）30天后，UVB暴露下的MED无显著变化，皮肤活检或尿液中UVB诱导的TT-dimers水平在治疗前后也无变化。Yiasemides等人使用SSR时同样报告MED无变化，但观察到口服NAM（500–1500 mg）对SSR诱导的适应性免疫应答抑制具有保护作用。目前尚无人体研究考察NAM对UVA辐射的效应。与人体研究不同，暴露于SSR的无毛小鼠中，NAM治疗可显著减少SCC的发生，并在所有小鼠中观察到色素沉着增加。四项Pihl等人的研究均一致报告了肿瘤发生的减少，但未观察到对DNA损伤的影响，脂质过氧化水平亦无变化。体外研究中，9项使用UVB辐射的研究主要考察免疫调节机制，结果显示NAM可降低NF-κB活性、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素（IL）-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、COX-2和前列腺素E2的表达，一项研究还报告了ROS和iNOS产生的减少。四项研究评估了DNA损伤（CPD形成、DNA断裂或p53乙酰化），均报告了保护效应。五项研究报告了细胞活力增加、细胞分化改善和衰老的挽救。8项体外研究使用SSR，其中三项研究考察了DNA修复，两项报告CPD水平降低，氧化性DNA损伤（8-oxoGuanine）亦减少，一项研究显示抗氧化转录调节因子Nrf2表达增加。仅有一项研究考察了UVA暴露后NAM的效应，结果显示Nrf2表达增加，提示NAM可能减轻UVA诱导的氧化应激。

白绒水龙骨

18篇纳入的PL论文中，5篇为人体临床研究，6篇为动物模型研究，其余7篇为体外实验。Kohli等人和Middelkamp-Hup等人在人体研究中报告PL治疗后CPD水平降低，同时晒伤细胞（UVR诱导的凋亡角质形成细胞）和增殖标志物（Ki67和增殖细胞核抗原（PCNA）表达）减少。Faisal等人使用UVB辐射源时，在尿液和皮肤活检中未观察到CPD的变化。三项使用UVB的人体研究均显示PL对UVR诱导的红斑具有保护效应：两项报告MED增加，一项显示研究者总体评估（IGA）红斑评分降低。仅有一项人体研究考察了UVA照射后PL的效应，Villa等人发现MED增加，但对UVA诱导的特异性线粒体DNA缺失无影响。动物研究中，Siscovick等人和Zattra等人发现PL可减少UVB诱导的免疫抑制、COX-2表达、髓过氧化物酶-1阳性细胞和CD68阳性细胞，后者还报告了CPD形成和氧化应激的减少。Mulero等人显示PL可恢复朗格汉斯细胞并改善ROS参数。两项研究考察了PL对SSR诱导的致癌作用，Pihl等人未观察到对肿瘤形成的影响，而Rodriguez-Yanes等人观察到肿瘤发生的延迟。体外研究中，四项使用UVB辐射，Torricelli等人报告CPD、晒伤细胞以及p53、p21和Ki67阳性细胞减少；Delgado-Wicke等人和Capote等人报告IL-6、IL-18和顺式尿刊酸（cis-UCA）水平降低；一项研究报告PL可防止膜损伤和脂质过氧化。使用太阳模拟器的Janczyk等人报告PL可降低TNF-α、NF-κB和AP-1表达，并减少NO产生和凋亡。Portillo-Esnaola等人报告PL可减少UVA诱导的NO、过氧亚硝酸盐和超氧化物水平，并减少CPDs。Souza de Carvalho等人和Phillips等人发现UVA辐射后ROS形成减少，氧化应激减轻。

讨论

体外UVB研究显示NAM对细胞活力和炎症机制有影响，而唯一的UVA研究和SSR研究报告NAM可减少氧化应激。DNA损伤被广泛研究，8项研究显示DNA修复增强、CPD减少或p53上调。纳入的动物研究仅考察NAM对SSR的效应，四项Pihl等人的研究一致提示小鼠模型中肿瘤发生时间延迟，这与Chen等人大型随机临床试验和Breglio等人回顾性队列研究中口服NAM降低KC的结果一致。然而，在NAM停药后6个月的干预后观察期内，与安慰剂相比出现KC发病率增加的趋势，提示NAM可能在致癌作用后期阶段（如肿瘤促进阶段）发挥作用，而非直接预防UV诱导的DNA损伤。Faisal等人证明红斑的减少并未伴随DNA损伤的相应减少，这一发现强调了可见炎症反应抑制与真正光防护之间的重要区别，基于红斑的SPF测量可能无法完全反映对DNA损伤或光致癌作用的防护。仅有两项人体NAM研究使用UVB或SSR，其中一项报告免疫抑制减轻，但该研究使用Mantoux试验评估免疫抑制，对潜在机制的揭示有限。尚无关于UVA的人体研究发表，因此NAM对UVA防护的作用尚不清楚。PL的体外UVB研究显示炎症、免疫抑制和氧化应激减少，一项研究还报告CPD减少，UVA体外研究也观察到类似模式。总体而言，9项纳入研究报告了炎症或免疫抑制的减轻，PL对UVB和UVA暴露均有影响，但UVA辐射后炎症效应的证据仅限于两项体外研究。PL在体外和动物研究中均显示可减轻UVA和UVB诱导的氧化应激。值得注意的是，红斑的减少是所有5项人体研究（涵盖UVB、UVA和SSR辐射）中一致观察到的结果。CPD是PL研究中研究最广泛的DNA损伤指标，5项研究（包括3项体外和动物研究及2项人体研究）报告了UVB和SSR暴露后CPD的减少，但总体证据并不确凿地支持对UVR诱导的DNA损伤具有保护效应，因为人体研究结果相互矛盾。虽然NAM在动物SSR研究中一致减少肿瘤发生，但PL的保护效应证据较弱，仅有一项研究观察到SSR后肿瘤形成的减少。一个可能解释NAM和PL研究差异的因素是两种化合物是否真正到达或蓄积于皮肤组织尚不清楚，皮肤生物利用度的不确定性可能是影响效应解读的关键因素。此外，需要更精确地定义光防护，因为UVR诱导的红斑减少并不必然反映DNA损伤、肿瘤发生、免疫抑制或氧化应激的减少。在机制不明的情况下，将制剂定性为光防护性可能导致模糊解读，应谨慎解释光防护功效的宣称。纳入论文的比较因研究间显著的异质性而困难，不同研究在药物剂量、UVR剂量和辐射源方面存在差异，UVA剂量与UVB剂量在红斑等效性上不一致，且UVA光源在未使用特定滤光片时往往同时辐射UVB波长，使读者难以判断结果反映的是UVA还是UVB效应。

结论

对于NAM，临床研究中一致观察到的角质形成细胞癌发病率降低与人体研究中直接DNA保护证据有限形成对比，这一差异支持其通过作用于光致癌级联后期阶段（可能通过影响肿瘤促进）发挥化学预防作用。相比之下，PL在氧化应激、红斑和UVR敏感性方面表现出更一致的临床效应，但对DNA损伤的保护证据仍具异质性且有限，尤其是在人体研究和UVA暴露后。总体而言，两种制剂的机制理解，尤其是波长特异性效应及其向人体皮肤的转化，仍不完整。这些不确定性强调需要更精确地定义光防护并谨慎解读功效宣称。未来研究应采用标准化的UVR暴露方法和临床相关终点指标，以明确NAM和PL作为辅助光防护策略的作用。