《Ophthalmology Science》：Oral Interventions for Myopia Management: A Systematic Review
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主题：本系统综述在涉及儿童和青少年的对照动物实验与临床研究中，评估用于近视控制的口服药理与营养化合物。研究人员考察了相对于溶媒、未治疗、安慰剂或阳性对照的屈光与生物测量效能、机制和安全性，并评估研究层面的偏倚风险（risk of bias）。
临床相关性：近
主题：本系统综述在涉及儿童和青少年的对照动物实验与临床研究中，评估用于近视控制的口服药理与营养化合物。研究人员考察了相对于溶媒、未治疗、安慰剂或阳性对照的屈光与生物测量效能、机制和安全性，并评估研究层面的偏倚风险（risk of bias）。
临床相关性：近视是重大公共卫生挑战，尤其在东亚。过度眼轴伸长（axial elongation）增加终生威胁视力并发症的风险。光学干预、光疗法和局部阿托品仍是控制的主要手段，但治疗反应和依从性存在差异。口服干预可能作用于局部给药难以靶向的眼部过程。其在儿童中的长期全身安全性仍不确定。
方法：研究人员检索PubMed、Embase、Scopus和Web of Science至2025年12月15日；ClinicalTrials.gov另行检索。纳入对照动物实验和临床干预研究。两名评审人员独立评估偏倚风险。动物研究使用SYRCLE工具；随机试验使用RoB 2评估；非随机研究使用ROBINS-I评估。异质性妨碍定量合并，结果采用叙述性综合（narrative synthesis）。
结果：研究人员纳入涉及6个物种的21项临床前研究和4项涉及儿童与青少年的临床研究。两项临床研究为安慰剂对照随机试验（randomized controlled trial, RCT）；其余为非随机研究。在69名儿童中，藏红花酸（crocetin）在24周产生小幅等效球镜屈光度（spherical equivalent refraction, SER）差异（0.08 D；P = 0.049）和眼轴长度（axial length, AL）差异（–0.03 mm；P = 0.046）。第一年7-甲基黄嘌呤（7-methylxanthine, 7-MX）试验未发现显著组间差异。回顾性7-MX和非随机difrarel结果支持治疗，但两者仍易受偏倚影响。临床前发现涉及视网膜信号传导，并提示更好的脉络膜灌注（choroidal perfusion）可能减少缺氧并限制巩膜重塑（scleral remodeling）。动物研究常不完整报告随机化和分配隐藏，且很少描述盲法。未发现限制治疗的严重不良事件，但长期儿童安全性仍不清楚。
结论：本综述在考虑偏倚风险的同时，将临床前机制与临床证据联系起来。多数证据仍为临床前证据，限制了临床结论。临床研究异质性大，且若干研究存在重要偏倚顾虑。在具有足够把握度的儿童试验确认对眼轴伸长具有临床意义的效果并确立长期全身安全性之前，口服干预应保持研究性。
研究背景与问题：近视尤其在高发地区构成重大公共卫生问题，过度眼轴伸长与视网膜脱离、近视性黄斑病变、青光眼及不可逆视力丧失的终生风险相关。儿童期有效控制十分重要，因为即使小幅减缓进展也可能降低后期眼部病变风险。现有控制方式包括户外活动、近视控制眼镜、角膜塑形镜和多焦软镜、重复低水平红光（repeated low-level red light, RLRL）及局部低浓度阿托品等，但治疗反应和依从性存在差异，接触镜有感染风险，局部给药后节暴露变异。口服干预因全身暴露可能影响视网膜、脉络膜或巩膜过程而值得评估，但长期儿童全身安全性不确定；动物实验与临床研究证据分离，妨碍转化评估。因此研究人员开展本系统综述，整合临床前效能与机制证据及临床屈光和眼生物测量证据，并评估安全性和偏倚风险。
研究目的、结论与意义：研究人员连接临床前机制与临床证据，并考虑各研究偏倚风险，评估口服候选干预的临床开发准备度。结论是多数证据仍为临床前，临床研究仅涉及7-MX、藏红花酸和difrarel等少数候选，且两项随机对照试验仅显示藏红花酸小幅效应及7-MX第一年无显著组间差异；回顾性7-MX和非随机difrarel证据易受混杂和选择偏倚影响。重要意义在于识别具有生物学合理性的候选物，并强调在足够把握度的儿童随机对照试验确认对眼轴伸长的临床意义及长期全身安全性之前，口服干预应保持研究性。
关键技术方法（不超过250字）：研究人员遵循PRISMA 2020并在PROSPERO前瞻注册，检索PubMed、Embase、Scopus、Web of Science至2025年12月15日及ClinicalTrials.gov；按PICO纳入有溶媒、未治疗、安慰剂或阳性对照的动物实验和临床干预研究；两名评审独立筛选、提取资料并评估偏倚，动物研究用SYRCLE工具，随机试验用RoB 2，非随机研究用ROBINS-I；因异质性采用叙述性综合。临床证据来源包括丹麦711名儿童回顾性队列及多项儿童试验；临床前证据覆盖6个物种。
研究结果：
研究特征与偏倚风险：临床前检索经筛选纳入21项研究，覆盖6个动物物种；临床检索纳入4项儿童和青少年研究。干预包括单一化合物、营养素、植物提取物和多组分制剂。动物实验多持续数天至数周，临床随访24周至数年。动物研究常未充分报告随机化、分配隐藏或盲法；两项临床随机对照试验中一项总体低偏倚风险、另一项有一些顾虑；两项非随机临床研究均有严重偏倚风险。临床和方法学异质性阻止定量合并。
临床证据：7-MX的36个月试点研究先进行12个月随机双盲阶段，儿童接受400 mg/日7-MX或安慰剂；中度增长亚组第一年屈光和AL变化为–0.398 D和0.192 mm（7-MX）对–0.506 D和0.247 mm（安慰剂），差异未达统计学显著；高增长亚组方向相同。第二年开放标签使用7-MX，第三年停药。藏红花酸多中心双盲安慰剂对照随机对照试验纳入69名6–12岁儿童，67名完成24周；睫状肌麻痹SER变化为–0.33 D（藏红花酸）对–0.41 D（安慰剂），差异0.08 D，P = 0.049；AL增加0.18 mm对0.21 mm，差异–0.03 mm，P = 0.046；中心凹下脉络膜厚度增加34.1 μm对下降9.2 μm，P<0.001。非随机证据包括711名丹麦儿童回顾性分析，7-MX剂量0–1200 mg/日、平均3.6年，较高剂量与较慢近视进展和眼轴伸长相关；模型预测11岁儿童使用1000 mg/日6年变化为–1.43 D和0.84 mm，未治疗为–2.27 D和1.01 mm。Difrarel研究纳入64名高度近视儿童，32名治疗，50 mg每日两次、每月20天；报告称前瞻性病例对照但无可验证随机方法，故归为非随机；12个月屈光进展0.12 D对0.39 D，眼轴伸长0.26 mm对1.03 mm；24个月平均屈光–11.17 D对–12.30 D，AL 23.9 mm对24.8 mm；变化分数与基线和随访均值不一致，妨碍明确效应量估计。
临床前证据：藏红花酸在小鼠透镜诱导性近视（lens-induced myopia, LIM）中减少屈光近视漂移，1 mg/kg/日对AL差异不显著，3 mg/kg/日减少屈光变化和眼轴伸长；体外显示Egr-1激活，但口服后视网膜Egr-1表达不一致。哌甲酯（methylphenidate）1 mg/kg/日在鸡形觉剥夺性近视（form-deprivation myopia, FDM）7天减少屈光漂移和眼轴伸长，多巴胺或去甲肾上腺素受体拮抗剂减弱其效应。黑加仑提取物400 mg/kg/日3天使眼间AL差异由0.418 mm降至0.228 mm，但影响对侧眼生长。氯硝柳胺（niclosamide）在小鼠FDM和APC
Min模型中减少屈光和轴长变化，并改变视网膜Wnt/β-catenin标志物。银杏叶提取物200 mg/kg/日3周减少小鼠LIM，增加脉络膜灌注及视网膜和脉络膜Egr-1表达。乳铁蛋白（lactoferrin, LF）1,600 mg/kg/日减少小鼠LIM，改变炎症和细胞外基质（extracellular matrix, ECM）重塑信号；LF经胃蛋白酶消化后对轴长和脉络膜变薄的眼间差异更小，holo-LF对脉络膜变薄保护更强。ω-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFAs）中的DHA和EPA在豚鼠和小鼠减少屈光漂移和眼轴伸长，保持脉络膜灌注并限制巩膜缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）升高；DHA加越橘提取物改善豚鼠屈光和AL，而单用DHA仅改变屈光。7-MX在兔和豚鼠维持后巩膜厚度或胶原纤维直径；FDM 21天后7-MX组屈光–0.60 D对溶媒–2.55 D，AL 8.35 mm对8.59 mm；猕猴中减少负镜所致屈光参差并增加脉络膜厚度，但鸡实验无显著生物测量效应。核黄素联合全身UVA改善豚鼠LIM和巩膜生物力学；胞磷胆碱（citicoline）200–300 mg/kg/日缩短大鼠LIM终点AL，并改变MMP-2、Ki-67和TGF-β1；Difrarel增加胶原I并抑制MMP-2；三种传统中药（traditional Chinese medicine, TCM）配方Jinkui Shenqi Pill、Bu Jing Yi Shi Tablets和Zhujing Pill在豚鼠模型中产生屈光、轴长及分子标志物变化。
安全性：四项临床研究均未报告限制治疗的严重不良事件。7-MX试点试验无主观不良反应或常规生命体征差异，回顾性队列无药物不良反应报告；藏红花酸随机对照试验24周无归因于治疗的不良反应；Difrarel研究两年无不良反应。临床前安全性报告不一，口服LF四週不影响体重；在糖皮质激素增强轴长生长的模型中，Jinkui Shenqi Pill增加体重并改善伴随症状；多数研究暴露仅数天至数周。转化准备度评估显示，藏红花酸已有儿童多中心安慰剂对照随机对照试验但效应小；7-MX有试点随机对照试验和较长回顾队列，剂量和暴露目标尚不明确；Difrarel仅非随机证据；其余候选主要为临床前证据。
讨论与结论：讨论指出，本综述补充现有综合研究，评估各候选物临床开发准备度，并将有对照的动物实验效能和机制与人类效能和安全性证据连接，同时考虑偏倚风险。证据以临床前为主，仅四项临床研究评估7-MX、藏红花酸或Difrarel；两项随机对照试验显示藏红花酸小幅效应和7-MX第一年非显著差异，回顾性7-MX和非随机Difrarel结果易受混杂和选择偏倚影响。动物报告常缺随机化、分配隐藏或盲法，异质性阻止定量合成，降低对表观效应的信心并妨碍候选间比较。机制方面，儿茶酚胺信号和Egr-1可能连接视觉输入与眼生长；ω-3 PUFA实验提供较清晰的脉络膜到巩膜机制，即保持脉络膜灌注或厚度伴随巩膜HIF-1α信号和ECM重塑下降，支持改善后节氧供可能限制缺氧对巩膜重塑和眼轴伸长的影响。其他口服剂也产生脉络膜或巩膜变化，但多数研究仅检查视网膜–脉络膜–巩膜通路的部分环节。机制归因仍不确定，因全身治疗暴露双眼并使眼间比较复杂，且反应因物种和诱导模型而异；LF制剂影响反应，核黄素需与UVA联合。临床转化方面，藏红花酸24周SER和AL差异统计学显著但幅度小；7-MX第一年无显著差异，长期证据包括无安慰剂延伸和停药后随访及回顾队列；Difrarel仅非随机证据，随机对照试验尚未证明任何口服候选实现持久且具临床意义的眼轴伸长控制。长期全身安全性是核心，因为健康儿童可能多年治疗；无严重不良事件证据较弱，动物暴露短、样本量和暴露时长不足以刻画少见或迟发效应，回顾性报告可能低估不良事件。监测应针对各干预的系统风险，如哌甲酯需关注生长和其他慢性不良效应，银杏叶需关注癫痫史和抗血栓使用；未来试验应预设不良事件监测、生长监测并在停药后随访。研究优先事项包括藏红花酸更大更长多中心随机对照试验、Difrarel随机确认、7-MX足够把握度的疗效和剂量策略试验并测系统暴露、胞磷胆碱和银杏叶试点机制研究、ω-3 PUFA和LF指导确证性试验设计；其他候选需先重复实验并评估安全性。眼轴伸长应为主要疗效终点，辅以睫状肌麻痹验光，预设具临床意义的组间AL差异并报告绝对效应和置信区间，纵向评估益处持续和停药反弹，安全监测延续至治疗结束后。
结论翻译：本系统综述将实验发现与人类疗效和安全性证据联系起来，以评估每种口服干预临床开发的准备程度。人类证据仍限于三种候选药物，且未能在儿童中确立具有临床意义的疗效或长期安全性。在随机对照试验提供确证性证据之前，口服干预应保持研究性。
