《International Journal of Implant Dentistry》：Osteoblast responses to implant materials and the role of vitamin D in dental implant osseointegration: a narrative review
目的：本叙述性综述（narrative review）旨在总结常用牙种植体（dental implant）材料诱导的成骨细胞（osteoblast）反应证据，并评估维生素D在调节牙种植体骨结合（osseointegration）相关生物学过程中的潜在作用。方法：采用叙述性文献综述方法，检索PubMed/MEDLINE、Google Scholar及相关文章和综述的参考文献列表，文献最后更新至2026年9月。综述聚焦种植体材料与表面特征、成骨细胞黏附、增殖、分化、矿化基质形成（mineralised matrix formation）、维生素D生物学及维生素D与牙种植体骨结合相关的临床证据。结果：现有证据表明，种植体表面特征包括粗糙度（roughness）、形貌（topography）、表面化学（surface chemistry）、亲水性（hydrophilicity）和涂层（coating）影响成骨细胞行为及骨-种植体界面生物学反应。钛（Ti）仍是最成熟的种植体材料，而氧化锆（ZrO2）和钛锆合金（Ti-Zr）在特定适应证中显示良好的生物学和临床性能。维生素D已知对骨代谢和成骨细胞活性具有生物学相关性，实验研究提示其可能支持成骨分化（osteogenic differentiation）和矿化基质形成。然而，当前关于维生素D与种植体结局的人体临床证据仍有限且异质性较大。结论：骨结合受种植体材料特征、表面性质、成骨细胞反应、全身维生素D状态和宿主相关生物学因素的复杂交互影响。尽管维生素D具有已知生物学相关性且实验发现前景良好，但目前证据不足以表明维生素D对钛、氧化锆或钛锆合金种植体周围骨结合具有差异性效应。需进一步开展体外（in vitro）、体内（in vivo）和临床研究，采用明确定义的种植体材料、表面特征、维生素D状态或补充方案及临床结局。
Background（背景）
骨结合（osseointegration）指活骨与种植体表面之间直接的结构和功能连接。早期愈合包括血凝块形成、炎症细胞募集、血管生成和新骨形成；骨-种植体界面中成骨细胞（osteoblast）负责产生新骨基质，巨噬细胞等免疫细胞调控局部炎症。异物反应（FBR）和巨噬细胞活化影响整合或失败，M1/M2为简化模型，表型呈动态谱系。系统因素如维生素D影响钙磷稳态和骨代谢，缺乏与骨重塑受损和骨愈合延迟相关。该综述旨在总结成骨细胞对常用种植材料的反应及维生素D潜在作用。
Literature search approach（文献检索方法）
采用叙述性文献综述，检索PubMed/MEDLINE、Google Scholar及相关文献和综述的参考文献列表，最后更新至2026年9月。主要检索概念包括牙种植体、骨结合、成骨细胞、钛、氧化锆、钛锆、Roxolid、种植体表面、表面粗糙度、表面化学、涂层、维生素D、维生素D受体、矿化、骨代谢、早期种植失败和种植体周围骨愈合。无正式日期限制，优先系统综述、临床研究、体外和体内实验及相关指南。非系统综述，未进行PRISMA流程图、正式筛选、Meta分析或偏倚风险评估；对文献进行批判性综合。
Implant materials used in dental implants（牙种植体材料）
Titanium implants（钛种植体）：钛种植体长期存活率高，10年以上系统综述报告存活率约94–96%，边缘骨丢失有限；存活不等于种植体周围组织生物学健康。长期随访可发生种植体周围黏膜炎和种植体周围炎，支持性牙周维护重要。患者相关因素如系统性疾病和抗骨吸收药物影响结局，ITI共识强调病例选择和风险评估。美学限制和患者对金属材料的感知促进替代材料研究；材料选择也受患者偏好、材料可获得性和个体化治疗影响。
Zirconia implants（氧化锆种植体）：氧化锆（ZrO
2）种植体因高生物相容性和良好软组织反应受关注。临床研究和系统综述报告有前景的骨结合和生物学性能。骨-种植体界面反应受表面粗糙度、形貌和化学影响。体外证据显示氧化锆表面成骨细胞黏附和分化受整合素相关机制及肝素敏感分子调控；改性氧化锆表面支持骨祖细胞黏附、铺展和迁移，与钛表面相当；分级粗糙化氧化锆增强成骨分化和骨结合。种植体周围组织对氧化锆的炎症反应与钛相当或更低，探诊出血和菌斑积累较低。组织学显示种植体周围黏膜尺寸、上皮附着和结缔组织组织与钛相当；氧化锆表面促进人牙龈成纤维细胞黏附和增殖，有时优于钛。美学上牙色外观减少黏膜变色，尤其薄龈生物型和前牙区。需区分一件式和两件式氧化锆种植体，生物学结局应与修复并发症、折断风险等技术结局分开解释。
Titanium-zirconium (Ti-Zr) alloys（钛锆合金）：Ti-Zr合金为克服纯钛机械限制，尤其窄直径和高负荷。锆（通常13–15 wt%）加入钛增强拉伸和疲劳强度，保持耐腐蚀性和生物相容性，允许较小直径种植体。Ti-Zr不含Ti-6Al-4V中的铝和钒。临床前和实验证据显示Ti-Zr与纯钛骨-种植体接触和骨结合模式相当。随机对照试验系统综述报告Ti-Zr种植体存活率和边缘骨水平稳定性与纯钛相当或更优。三种材料比较：钛应用广，氧化锆美学和软组织优势但结局依赖设计、表面和修复配置，Ti-Zr机械强度高用于选择性的减径种植体和解剖受限部位。
Osteoblast responses to implant surfaces（成骨细胞对种植体表面的反应）
Osteoblast adhesion and early cellular interactions（成骨细胞黏附和早期细胞相互作用）：成骨细胞是主要骨形成细胞，在骨结合中核心。早期愈合中成骨细胞通过吸附蛋白和整合素受体与种植体表面相互作用，形成焦点黏附，影响细胞骨架和细胞内信号。适当黏附和铺展决定后续行为和骨形成能力。种植体表面性质和系统因素包括维生素D共同调节成骨细胞行为和骨结合。黏附后成骨细胞增殖和分化；形态与功能相关。有利表面呈铺展扁平形态和有序肌动蛋白骨架，不利表面呈圆形。表面形貌和微尺度粗糙度调节增殖并增强成骨标志物如碱性磷酸酶（ALP）和I型胶原表达。生物活性表面改性如纳米羟基磷灰石涂层刺激分化和早期矿化基质形成。
Implant surface properties influencing osteoblast behaviour（影响成骨细胞行为的种植体表面性质）：微纳尺度粗糙度增强黏附和铺展；适度粗糙形貌促进成骨分化和细胞外基质产生，改善机械锁合并支持早期附着。表面功能化策略重要；纳米羟基磷灰石涂层增强增殖、ALP活性和矿化基质形成。表面性质可影响局部免疫环境，促进促愈合巨噬细胞表型间接增强成骨。成骨细胞黏附、增殖和早期分化受表面特性密切影响。
Experimental approaches to evaluate osteoblast responses（评估成骨细胞反应的实验方法）
Adhesion and morphology（黏附和形态）：体外研究聚焦成骨细胞行为，无单一金标准试验，需组合。最常研究参数包括黏附、形态、增殖和成骨分化。细胞附着是后续存活、增殖和分化的必要第一步；焦点黏附和细胞骨架组织调节成骨细胞行为。表面形貌和粗糙度影响铺展和附着。黏附和形态通常用显微镜和细胞骨架染色评估。
Proliferation assays（增殖试验）：增殖常用代谢或活力试验间接评估，如MTT、Alamar Blue/刃天青（resazurin）或CellTiter-Glo（CTG）。提供代谢活性和活细胞数信息，但除非有其他方法支持，不应解释为直接增殖试验。增殖与分化互惠，成骨细胞通常先增殖后分化。间充质干细胞（MSCs）成骨分化伴随代谢从糖酵解转向线粒体氧化磷酸化；线粒体活性调节β-catenin等成骨信号；细胞外基质硬度影响代谢促进成骨分化。这些与种植材料表面调节细胞代谢和成骨结局相关。
Osteogenic differentiation (ALP)（成骨分化（ALP））：ALP活性广泛用作早期成骨分化标志，但具时间和模型依赖性，单独升高不确认完全矿化或临床骨结合改善。ALP参与早期基质成熟，通过增加局部无机磷酸盐启动矿化。钛表面改性可影响ALP活性。晚期成骨分化常用茜素红S（Alizarin Red S）检测钙沉积。ALP表达与代谢活性相关；MSCs代谢重编程支持成骨分化和ALP。线粒体活性调节β-catenin信号促进ALP。表面粗糙度、化学和形貌可影响代谢和分化。
Mineralisation assays（矿化试验）：晚期成骨分化通过矿化基质沉积评估，茜素红S检测钙沉积和矿化结节。某些改性种植体表面体外矿沉积增加。体外研究解释需谨慎，结果受细胞来源、传代数、接种密度和培养条件影响，不能完全复制体内骨愈合，不能直接转化为临床结局。
Vitamin D biology（维生素D生物学）
Vitamin D metabolism and activation（维生素D代谢和活化）：维生素D为脂溶性维生素，需代谢活化。皮肤紫外线B（UVB）合成或饮食摄入后，与维生素D结合蛋白（DBP）结合运输。肝脏25-羟化为25-羟基维生素D[25(OH)D]，主要循环形式。肾脏1α-羟化酶转化为1α,25-二羟基维生素D
3[1α,25(OH)
2D
3]，活性形式，结合维生素D受体（VDR）调控钙稳态和骨代谢基因。
Sources of vitamin D（维生素D来源）：两个主要来源：皮肤内源合成和饮食摄入。UVB将7-脱氢胆固醇转化为维生素D
3。饮食来源包括脂肪鱼、蛋黄、强化乳制品和补充剂。
Prevalence of vitamin D deficiency（维生素D缺乏患病率）：全球公共卫生问题，因素包括阳光暴露有限、皮肤色素、衰老、肥胖和饮食摄入不足；现代生活方式和户外活动减少增加不同年龄组患病率。
Vitamin D deficiency in Europe（欧洲维生素D缺乏）：欧洲人群一年中大部分时间维生素D水平不理想，尤其冬季阳光暴露减少地区。高纬度UVB不足，季节变化、户外活动有限和生活方式因素降低维生素D产生。
Clinical relevance（临床相关性）：维生素D调节钙磷稳态和支持正常骨重塑。充足水平为成骨细胞分化和矿化基质形成所需。不足可能负面影响骨代谢和骨愈合及种植体骨结合相关生物过程。
Role of vitamin D in osteoblast function（维生素D在成骨细胞功能中的作用）：除材料因素外，系统或生化调节因子影响成骨细胞。维生素D因对成骨细胞活性和骨形成的调节作用被广泛研究，主要通过VDR相互作用。
Vitamin D receptor signalling in osteoblasts（成骨细胞中VDR信号）：成骨细胞表达VDR，直接响应维生素D。暴露后分化和基质形成相关基因表达改变。人成骨细胞培养中抑制核VDR显著降低维生素D诱导的ALP活性和矿化，提示VDR依赖。维生素D还调节矿化相关下游转录因子，如Wnt/β-catenin抑制剂Dickkopf相关蛋白1（DKK1）和成骨分化转录因子CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBPβ），将VDR激活与基质矿化信号通路联系。体外数据支持维生素D通过VDR介导信号直接调节成骨细胞功能、基因表达、分化和矿化。
Effects of vitamin D on osteoblast differentiation（维生素D对成骨细胞分化的影响）：最一致发现是ALP活性增加。有研究显示人骨髓来源基质细胞和鼠成骨细胞维生素D处理剂量依赖性增加ALP；人成骨细胞系ALP显著上调。提示维生素D促进人和动物细胞模型早期成骨分化。
Vitamin D and mineralised matrix formation（维生素D与矿化基质形成）：维生素D增强矿化基质形成，茜素红显示钙沉积增加，通常剂量依赖但过高浓度不一定进一步刺激。ALP升高不自动意味完全矿化；抑制DKK1减少维生素D诱导矿沉积而不显著影响ALP，提示完全矿化需额外信号机制。体外证据显示维生素D主要通过VDR相关通路增强成骨分化，增加ALP和矿化基质形成。
Implications for implant osseointegration（对种植体骨结合的意义）
Bone healing and osseointegration（骨愈合和骨结合）：骨愈合复杂，包括炎症、骨重塑和界面新骨形成。骨结合为活骨与承重种植体表面直接结构和功能连接。成功依赖成骨细胞（基质形成和矿化）与破骨细胞（骨吸收和重塑）协调。
Vitamin D and osteoblasts: mechanism（维生素D与成骨细胞：机制）：维生素D调节成骨细胞分化、基因表达和矿化基质形成，可能影响种植体整合相关生物过程。体外显示通过VDR通路增强成骨活性，增加ALP和矿化。提示可能促进早期种植体愈合骨形成。
Clinical relevance（临床相关性）：维生素D状态可能与种植体愈合相关，但生物学相关性与直接临床证据需区分；人研究有限且异质。回顾性临床研究报告低血清维生素D患者早期种植失败发生率较高，但差异无统计学意义且严重缺乏组样本小，应解释为非显著趋势而非已证实关联。系统综述提示可能正面作用但证据不一致，因研究设计、阈值、补充方案、种植位点、随访和结局指标差异。伞状综述认为证据需谨慎。范围综述显示饮食因素临床证据多聚焦维生素D。指南不建议仅因牙种植治疗常规无靶向检测或补充维生素D；选择性临床情况可个体评估，如疑似或已知缺乏、影响骨代谢系统因素或不明原因早期失败。局部维生素D应用于即刻种植体周围显示短期临床和影像学有前景，但样本量、随访和结局有限，需进一步前瞻性研究。
Implant materials and vitamin D（种植体材料与维生素D）：应通过种植体表面生物学反应解释维生素D与材料相互作用。表面特性影响成骨细胞黏附、分化和矿化；维生素D参与骨代谢和成骨细胞活性。但直接证据显示维生素D相关效应在钛、氧化锆和Ti-Zr表面是否不同仍有限。成骨细胞反应差异不应仅归因于体相材料，表面粗糙度、形貌、化学和实验条件也影响。
Titanium and vitamin D（钛与维生素D）：钛表面支持成骨细胞黏附、增殖和分化。体外显示粗糙度和形貌调节成骨活性，包括ALP和矿化，反映成骨潜能。维生素D通过VDR通路参与分化和矿化，可能影响钛表面成骨反应。但直接评估维生素D相关效应于钛表面的证据有限。
Zirconia and vitamin D（氧化锆与维生素D）：氧化锆表面支持成骨细胞黏附、增殖和分化，细胞反应受表面性质和整合素介导机制调节。体外显示氧化锆促骨细胞行为与钛相当。粗糙度和形貌调节黏附、分化和骨结合。但直接研究维生素D与氧化锆表面相互作用的证据有限。因此氧化锆周围维生素D相关效应目前主要基于一般维生素D和骨代谢证据，而非氧化锆特异性临床研究。
Titanium-zirconium alloys and vitamin D（钛锆合金与维生素D）：Ti-Zr合金作为纯钛替代，机械强度改善且生物学和临床性能良好。系统综述显示存活和成功率与钛相当，尤其减径应用。据本叙述性综述所识别，尚无研究专门探讨维生素D与Ti-Zr表面的相互作用。因此维生素D状态是否差异影响Ti-Zr生物学反应尚不清楚，需进一步体外、体内和临床研究。
Integrated effects of implant materials and vitamin D on osseointegration（种植体材料与维生素D对骨结合的综合影响）：文献显示骨结合受材料和宿主因素影响。表面粗糙度、形貌、化学和亲水性影响成骨细胞黏附、分化和矿化。钛最成熟，氧化锆和Ti-Zr在特定适应证有良好性能。维生素D对骨代谢、成骨细胞活性和矿化有生物学相关性；系统综述提示维生素D状态与种植结局可能相关，但人证据有限且异质；回顾性研究低维生素D早期失败增加但无统计学意义。因此维生素D缺乏目前应视为可能修饰因素而非孤立或已证实失败原因。局部生物活性剂递送和慢性炎症状况可影响骨结合、种植体周围组织反应和边缘骨稳定性，支持种植结局非仅由材料决定，而由材料、局部生物条件和系统宿主因素交互决定。多数研究未区分钛、氧化锆和Ti-Zr，未来应结合明确材料、表面特性和临床结局评估维生素D相关效应。
Conclusions（结论）：牙种植体骨结合依赖材料特性、表面性质、成骨细胞反应和宿主生物学因素的复杂交互。表面粗糙度、形貌、化学等影响成骨细胞黏附、分化和矿化；材料间生物学差异不应仅归因于体相材料。维生素D对骨代谢和成骨细胞活性有生物学相关性，实验证据提示可能支持成骨分化和矿化，但人临床证据有限且异质。目前证据不足以表明维生素D对钛、氧化锆或Ti-Zr种植体周围骨结合有不同效应。未来体外、体内和临床研究应结合明确材料、表面特性和临床结局评估维生素D相关效应，以阐明维生素D状态或补充是否对特定材料有特殊重要性。
