《Osteoarthritis and Cartilage》：Efficacy and safety of the TRPV1 agonist RTX-GRT7039 in patients with pain associated with knee osteoarthritis: results from a phase 3, randomised, placebo-controlled trial
编辑推荐：
摘要目的评估关节内（IA）TRPV1激动剂RTX-GRT7039在膝关节骨关节炎（KOA）疼痛患者中的镇痛效果和安全性。方法在这项为期52周的3期双盲试验中，患有影像学确诊的疼痛性KOA的参与者继续接受标准治疗，并按1:1随机分配接受5 mL 0.5%罗哌卡因关节内注射，随后
摘要
目的
评估关节内（IA）TRPV1激动剂RTX-GRT7039在膝关节骨关节炎（KOA）疼痛患者中的镇痛效果和安全性。
方法
在这项为期52周的3期双盲试验中，患有影像学确诊的疼痛性KOA的参与者继续接受标准治疗，并按1:1随机分配接受5 mL 0.5%罗哌卡因关节内注射，随后注射400 ng RTX-GRT7039（n=234）或安慰剂（n=235），并在第26周于同一膝关节重复给药。主要终点为从基线到第12周WOMAC疼痛子量表评分（0–10）的变化。次要终点包括WOMAC疼痛、身体功能和僵硬子量表评分从基线起的随时间变化、应答者百分比以及治疗期间新发不良事件（TEAEs）的发生率。
结果
RTX-GRT7039组和安慰剂组的WOMAC疼痛子量表评分从基线到第12周均有所降低（分别为-2.96和-2.85），但治疗效应较小且无统计学显著性（RTX-GRT7039减安慰剂：-0.11，95% CI：-0.50至0.27；p=0.569）。第26周和第52周的组间差异仍无统计学显著性（分别为0.03，95% CI：-0.38至0.44；0.14，95% CI：-0.35至0.63）。WOMAC身体功能和僵硬子量表评分呈现相似趋势。总体而言，259名（55.6%）参与者报告了TEAEs，RTX-GRT7039组的发生率高于安慰剂组（147 [62.8%]对112 [48.3%]）。预期中报告了短暂的操作相关疼痛，RTX-GRT7039组的发生率高于安慰剂组（13.2%对3.9%）。
结论
关节内注射RTX-GRT7039未能显示出相较于安慰剂在KOA疼痛缓解方面的临床显著或统计学显著优势。RTX-GRT7039的安全性特征与既往研究一致。
引言
骨关节炎（OA）是慢性疼痛的主要病因[1]，也是全球医疗保健成本的主要贡献因素[2]。膝关节骨关节炎（KOA）是OA中最常见的类型，预计到2050年，全球KOA患病人数将达到6.42亿[3]。疼痛是KOA最常见且致残的症状[4]。KOA的渐进性退行性本质日益限制日常活动，并对工作、社交生活、睡眠和总体生活质量（QoL）产生负面影响[5]、[6]。此外，由于行走障碍导致的生活方式久坐，KOA患者的死亡风险高于一般人群[7]。
目前针对KOA相关疼痛的治疗方法往往不够充分，许多有症状的KOA患者报告处方止痛药提供的疼痛缓解不足[8]。长期采用标准系统性药物治疗，如非甾体抗炎药，存在安全性考量和副作用[9]。关节内（IA）皮质类固醇注射广泛用于治疗有症状KOA的疼痛[10]，但仅能提供短期（≤6周）疗效[11]，而长期使用可能与软骨丢失有关[12]。对于对药物和非药物治疗方案无反应的患者，通常将关节置换手术作为最后的治疗手段[13]，但其结果并不总是令人满意，且可能需要翻修手术[14]、[15]、[16]。由于这些局限性，人们有兴趣开发新的治疗方法；然而，多年来没有新的OA疼痛药物治疗机制出现，多种在临床前研究中显示前景的化合物在1-3期临床试验中均告失败[17]、[18]。这可能是因为KOA是一种复杂的异质性疾病，多条通路共同参与疼痛的发生[17]，也可能是由于KOA临床试验中观察到的安慰剂效应的巨大影响[19]。
在OA患者中，进展为慢性疼痛是一个涉及两个步骤的过程，包括关节神经支配的变化以及关节、背根神经节和中枢神经系统的敏化[20]。人体膝关节由伤害感受器密集支配[21]，这些特化的外周感觉神经元负责检测有害刺激并将疼痛信号传递到脊髓和大脑中的中枢处理中心[22]。已知表达瞬时受体电位香草酸亚族1（TRPV1）的伤害感受器亚群参与OA中的疼痛传导和调节[23]。TRPV1表达于这些伤害感受器的外周终末，整合已知可引起刺激和疼痛的有害刺激[24]。TRPV1可通过结合外源性TRPV1激动剂（如辣椒素或RTX[resiniferatoxin]）而被激活[25]。TRPV1在人及大鼠OA滑膜中的表达增加[26]，既往研究已证明TRPV1拮抗剂和激动剂在多种疼痛类型中均具有镇痛效果[27]、[28]。这些数据表明TRPV1是KOA疼痛缓解的合理靶点[29]。
RTX是一种来源于Euphorbia resinifera植物的强效且具有选择性的TRPV1激动剂[30]。OA动物模型显示，关节内注射RTX后可减少疼痛行为并提供长期疼痛缓解[31]、[32]。在这些模型中，RTX的镇痛效果随时间推移是可逆的[33]、[34]。在慢性KOA疼痛患者的早期试验中，RTX-GRT7039关节内制剂的单次和重复给药显示出可接受的安全性特征以及疼痛缓解方面具有临床意义且持久的疗效[35]、[36]。这些早期试验支持启动了本文报道的3期试验，评估关节内注射RTX-GRT7039与安慰剂相比在KOA患者中的镇痛效果和安全性。
章节摘要
研究设计
本3期、双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验（NCT05248386）于2022年8月至2024年11月在欧洲、北美和日本9个国家的73个临床研究中心进行。入组参与者随访时间最长可达56周，包括30天的筛选期和52周的治疗/随访期。所有参与者均提供了书面知情同意。
参与者纳入和排除标准
符合条件的参与者年龄≥18岁，根据美国
结果
本研究的结果摘要已发布在ClinicalTrials.gov（NCT05248386）上。
讨论
在这项3期试验中，对于患有中重度疼痛及影像学OA的KOA参与者（超过三分之一的参与者为KL4级改变），RTX-GRT7039未能达到与安慰剂相比在第12周减少疼痛的主要终点。尽管RTX-GRT7039显示出WOMAC疼痛的显著降低，但安慰剂组也表现出相似程度的降低。
次要终点呈现相似趋势：与基线相比，WOMAC疼痛子量表评分保持在较低水平
结论
在本试验中，RTX-GRT7039未能显示出在减轻OA相关疼痛方面优于安慰剂，但相较于基线水平显示出疼痛减轻的镇痛趋势。RTX-GRT7039显示出可接受的安全性特征且总体耐受性良好。操作相关疼痛有报告，但大多为短暂性。未来的试验应评估试验设计参数以减轻本研究中观察到的显著安慰剂效应。
伦理
本研究按照国际人用药品注册技术协调会（ICH）良好临床实践（GCP）指南、当地法规要求及《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行。所有患者在入组前均提供了书面知情同意。本研究中已遵守人体受试者的隐私权。研究方案已获各研究中心的机构审查委员会或独立伦理委员会批准（具体批准日期和
资助方的角色
本文所述研究由Grünenthal公司赞助。该公司参与了研究设计、数据收集、分析和解释、报告撰写以及提交文章发表的决策，并资助了医学写作支持。
作者贡献
所有作者均参与了本文手稿的大纲讨论，审阅并批准了手稿的早期草稿，并批准了最终提交的发表版本。
生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的声明
本文的撰写过程中未使用生成式AI及AI辅助技术。
致谢
我们感谢所有参与本研究的患者和临床团队。根据良好发表实践（GPP3）指南，Kinetix Health Group（英国伦敦）的James Wilding（理学学士）提供了本手稿的医学写作支持，费用由Grünenthal GmbH资助。PGC部分由国家健康与护理研究研究所（NIHR）利兹生物医学研究中心（BRC）（NIHR203331）支持。本文所表达的观点属于作者
Francis Berenbaum|Augustin Latourte|Alan Kivitz|Stefan Ivanavicius|Stefan Buller|Niyati Prasad|Christoph Eibl|Marlou Prevoo|Philip G. Conaghan
索邦大学，Inserm CRSA，AP-HP Saint-Antoine医院，法国巴黎
