围手术期帕博利珠单抗或安慰剂联合新辅助顺铂和吉西他滨治疗符合顺铂使用条件的肌层浸润性膀胱癌患者：KEYNOTE-866 双盲 III 期研究

《Annals of Oncology》：Perioperative pembrolizumab or placebo plus neoadjuvant cisplatin and gemcitabine in participants with muscle-invasive bladder cancer who are eligible for cisplatin: the double-blind, phase III KEYNOTE-866 study

　　

要点•围手术期帕博利珠单抗对比安慰剂联合新辅助顺铂为基础的化疗用于肌层浸润性膀胱癌•添加围手术期帕博利珠单抗未带来具有统计学意义的无事件生存获益•治疗组间总生存期相似，但未进行正式检验•帕博利珠单抗组的病理完全缓解率高于安慰剂组，但未进行正式检验•帕博利珠单抗的安全性特征可控，与既往报告一致摘要背景围手术期PD-(L)1抑制剂，无论联合顺铂为基础的化疗还是恩福妥双微球，均可改善顺铂适用的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的预后。双盲III期KEYNOTE-866研究评估了围手术期（新辅助和辅助）帕博利珠单抗对比安慰剂联合新辅助顺铂加吉西他滨（化疗）及根治性膀胱切除联合盆腔淋巴结清扫术在MIBC中的疗效。患者与方法符合条件的参与者年龄≥18岁，经中心评估临床分期为T2-T4aN0M0或T1-T4aN1M0的MIBC，尿路上皮组织学占比≥50%，且适用顺铂为基础的化疗和膀胱切除术。参与者随机分组（1:1），每3周接受新辅助帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗4个周期，随后进行膀胱切除术，并接受辅助帕博利珠单抗或安慰剂每3周一次共13个周期（分别为帕博利珠单抗组或安慰剂组）。主要终点为研究者评估的无事件生存期（EFS）。关键次要终点为盲法独立中心病理学审查确定的病理完全缓解（pCR）率和总生存期（OS）。安全性为次要终点。结果总体而言，907名参与者被随机分组（帕博利珠单抗组n=453；安慰剂组n=454）。中位随访时间为60.9个月（范围40.7-78.7个月）。60个月时，帕博利珠单抗组的估计EFS率为63.5%，安慰剂组为61.9%（风险比0.88；95%CI 0.71-1.10；单侧P=0.1366）。pCR率为44.4%对比35.8%（估计差值8.9%；95%CI 2.5-15.1）；两组中位OS均未达到（风险比1.00；95%CI 0.79-1.27）。帕博利珠单抗组99.8%的参与者发生治疗出现的不良事件（≥3级占80.2%），安慰剂组98.7%（≥3级占75.1%）。结论在顺铂适用的MIBC参与者中，围手术期帕博利珠单抗联合新辅助化疗和膀胱切除术未带来具有统计学意义的EFS获益。帕博利珠单抗的安全性特征可控，与既往报告一致。引言肌层浸润性膀胱癌（MIBC）是一种侵袭性疾病，根治性膀胱切除联合盆腔淋巴结清扫术仍是治愈性治疗的核心。为改善治愈率，结合系统治疗和根治性膀胱切除联合盆腔淋巴结清扫术的多模式策略已成为标准治疗。对于顺铂适用的MIBC患者，根据随机研究和荟萃分析的临床证据显示，新辅助顺铂为基础的化疗联合根治性膀胱切除较单纯手术可改善生存率和病理学降期，因此通常推荐新辅助顺铂为基础的化疗联合根治性膀胱切除。尽管采用多模式治疗，由微转移性疾病导致的复发仍然常见，长期预后不佳（约50%的患者在2年内复发），特别是在未获得病理完全缓解的患者中更为显著。程序性死亡蛋白1/配体1（PD-[L]1）抑制剂在MIBC中已显示抗瘤活性，单药治疗的疗效得到II期新辅助研究和III期辅助治疗证据的支持。在围手术期添加PD-(L)1抑制剂联合新辅助顺铂为基础的联合化疗和根治性膀胱切除及盆腔淋巴结清扫术，可能通过增强肿瘤免疫原性和肿瘤微环境的互补效应来增强抗瘤活性，包括增加抗原呈递和T细胞浸润。与此一致，近期2项在顺铂适用的MIBC参与者的随机试验显示，添加围手术期PD-(L)1抑制剂可改善疗效结果，无论联合顺铂为基础的化疗（III期NIAGARA研究）还是nectin-4靶向抗体偶联药物（ADC）恩福妥双微球（III期KEYNOTE-B15/EV-304研究）。安慰剂对照、双盲III期KEYNOTE-866研究旨在评估围手术期（新辅助和辅助）帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）对比安慰剂联合新辅助顺铂加吉西他滨和膀胱切除术在顺铂适用的MIBC参与者中的疗效和安全性。参与者与方法研究设计与参与者KEYNOTE-866研究（ClinicalTrials.gov编号：NCT03924856）是一项在155个全球中心开展的多中心、双盲、随机、III期试验。符合条件的参与者为成人（年龄≥18岁），经组织学确认的临床非转移性MIBC（经中心病理学和中心影像学评估临床分期为T2-T4aN0M0或T1-T4a N1M0），以尿路上皮组织学为主（≥50%），并经中心病理学审查确认。参与者ECOG体能状态评分为0或1，既往未接受过针对MIBC或非MIBC的系统治疗、放化疗和/或放疗，适用顺铂为基础的化疗（即不符合Galsky等定义的顺铂不适用标准），并且适用且同意接受治愈性根治性膀胱切除联合盆腔淋巴结清扫术。入组前60天内获取的经尿道肿瘤切除标本用于中心评估尿路上皮组织学和PD-L1表达。本研究按照良好临床实践原则开展，并获得相关机构审查委员会和监管机构的批准。所有参与者在入组前提供了书面知情同意。研究流程参与者随机分组（1:1）至帕博利珠单抗组（新辅助帕博利珠单抗200mg静脉注射于第1天，联合化疗[顺铂70mg/m2第1天静脉注射加吉西他滨1000mg/m2第1天和第8天静脉注射]，每3周一次共4个周期，随后进行膀胱切除术和辅助帕博利珠单抗200mg每3周一次共13个周期静脉注射）或安慰剂组（新辅助安慰剂静脉注射于第1天，联合上述化疗4个周期，随后进行膀胱切除术和辅助安慰剂每3周一次共13个周期静脉注射）。随机化通过交互式语音应答系统集中进行，按PD-L1联合阳性评分（CPS；≥10与<10）、中心确定的临床肿瘤分期（T2N0与T3/T4aN0与T1-4aN1）和地区（美国与西欧与大多数其他国家）进行分层。参与者可在任何时候因任何原因停止研究治疗，或在发生EFS事件、妊娠、不可接受的不良事件、拒绝膀胱切除术、任何疾病进展或复发、需要积极治疗的新发恶性肿瘤、帕博利珠单抗中断>12周或参与者或研究者决定停止研究治疗后停止。终点和评估主要终点为研究者评估的EFS。EFS定义为从随机化到以下任何事件的时间：研究者评估的影像学疾病进展导致无法进行治愈性膀胱切除术；对于残留肌层浸润性病变且存在任何影像学病变的参与者未能进行膀胱切除术；膀胱切除手术时由外科医生判断的肉眼可见残留病变；膀胱切除术后由研究者通过CT或MRI评估和/或活检评估的局部或远处疾病复发；以及任何原因导致的死亡。关键次要终点为pCR率（定义为经盲法独立中心病理学审查检查的膀胱切除组织中无存活肿瘤细胞[pT0N0]的参与者百分比）和总生存期（OS）（定义为从随机化到任何原因导致死亡的时间）。其他次要终点包括安全性；患者报告结局（PROs）从基线到随访期间变化，包括癌症治疗功能评估（FACT）-通用量表（FACT-G）总分、FACT-膀胱-膀胱切除术（FACT-Bl-Cys）总分和试验结局指数（TOI）评分，以及EQ-5D-5L视觉模拟评分（VAS）的变化；以及FACT-G总分和EQ-5D-5L VAS恶化时间（TTD）。TTD定义为从基线到首次出现FACT-G总分或EQ-5D-5L VAS下降≥7分的时间，无论是否随后得到确认。根据pCR状态进行的EFS分析为事后分析。影像学评估（CT优先于其他影像学方法）在随机化前≤28天、膀胱切除术前≤6周和膀胱切除术后6周（膀胱切除术后基线扫描）进行。在膀胱切除术后基线扫描之后，影像学检查每12周进行一次直至第2年末，在研究治疗停止时进行，然后在第3年及之后每24周进行一次，直至经盲法独立中心审查（BICR）确认的疾病进展/复发、死亡、撤回知情同意或研究结束。不良事件在整个治疗期间和最后剂量研究治疗后的30天内进行监测（严重不良事件为最后剂量研究治疗后90天，或参与者开始新的抗癌治疗后30天，以较早者为准）。不良事件根据美国国立癌症研究所不良事件常用术语标准4.03版进行分级。治疗出现的不良事件是指治疗开始后发生或加重的不良事件，无论研究者是否将其归因于研究治疗；治疗相关的不良事件是指研究者认为与研究治疗相关的不良事件。免疫介导的不良事件和输注反应基于旨在捕捉帕博利珠单抗已知风险的优选术语列表，无论研究者是否将其归因于研究治疗均予考虑。PROs的收集如补充材料中所述。PD-L1表达采用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx（Agilent，Carpinteria，CA）确定。PD-L1 CPS定义为PD-L1染色细胞数（包括肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）除以存活肿瘤细胞总数再乘以100。统计分析EFS和OS的分析在意向性治疗（ITT）人群中进行，定义为所有随机分配的参与者。pCR率在总体分析人群中进行分析，定义为所有随机分配的参与者，排除拒绝或无法进行膀胱切除术且临床完全缓解的参与者。安全性在治疗人群中进行评估，定义为所有接受≥1剂研究治疗的随机分配参与者。PROs在PRO总体分析集（PROFAS）中进行评估，定义为所有接受≥1剂研究治疗且有≥1次PRO评估的随机分配参与者。TTD在具有基线PRO评估的PROFAS参与者中进行评估。计划样本量约为900名参与者。总I类错误率通过Maurer和Bretz的图形方法严格控制为单侧alpha=2.5%，并最初分配用于检验主要终点EFS。除最终分析外，还计划进行两次中期分析。第一次中期分析在发生272个EFS事件后进行（帕博利珠单抗组n=132；安慰剂组n=140），本次分析使用的alpha为0.0116。第一次中期分析未达到EFS的预设疗效边界；因此，按照预设的组序贯设计，EFS检验继续进行至第二次中期分析（EFS的最终分析）。我们展示了第二次预设中期分析的结果，该分析计划在发生约331个EFS事件后进行（预计在最后一名参与者随机分组后约24个月或第一名参与者随机分组后约60个月）。331个EFS事件时，该研究约有89.5%的把握度来检测0.70的风险比（HR）。单侧P值显著性边界为0.0225。亚组分析未受多重性控制。根据统计分析计划，仅当EFS零假设被拒绝时，才对pCR率和OS进行正式统计学检验。否则，pCR率和OS以描述性方式报告，并在多重性控制的检验程序中不进行正式检验。PRO终点不进行正式统计学检验。采用非参数Kaplan-Meier法估计EFS、OS和TTD的中位数和特定时间点的イベント率。EFS、OS和TTD的HR和95%CI基于采用Efron法处理结值的分层Cox比例风险回归模型估计，以治疗为协变量。随机化所用的分层因素应用于分层Cox比例风险模型。使用分层log-rank检验评估组间EFS的治疗差异。采用按样本量分层加权的Miettinen-Nurminen法估计pCR率的组间差值及相关95%CI。PRO评分从基线变化的估计值及相应95%CI采用经验均值变化法。根据pCR状态进行EFS和OS的HR和95%CI的事后分析采用未分层的Cox比例风险回归模型，以Efron法处理结值，以治疗为协变量。

关于PRO分析的补充说明详见补充材料。在EFS分析中，拒绝或无法接受膀胱切除术且达到临床完全缓解的参与者，在其新辅助治疗最后一次给药后16周内进行的最后一次疾病评估时进行删失。同样，患有非MIBC或评估不完全但未接受膀胱切除术的参与者，也在其新辅助治疗最后一次给药后16周内的最后一次疾病评估时对EFS进行删失。在随机分组后第1天，存活的、未接受膀胱切除术且无可用疾病评估数据的参与者被删失。患有MIBC、远处疾病进展或死亡但拒绝或无法接受膀胱切除术的参与者被视为发生EFS事件。接受膀胱切除术且无疾病进展、复发或死亡的参与者，在其最后一次疾病评估日期时对EFS进行删失。在完全分析人群中进行pCR率分析时，所有未接受膀胱切除术的参与者均被视为无应答者。在分析时没有死亡记录的参与者，在其最后已知存活日期时对OS进行删失。所有分析均使用SAS软件9.4版完成。

结果

参与者与治疗

2019年7月19日至2022年9月5日，共有907名参与者被随机分配至帕博利珠单抗组（n=453）或安慰剂组（n=454；图1）。基线疾病特征和参与者人口学特征在两组间均衡（表1）。两组的中位年龄均为65.0岁，大多数参与者为男性（帕博利珠单抗组80.6%；安慰剂组82.6%），ECOG体能状态评分为0（帕博利珠单抗组76.4%；安慰剂组75.8%），基线时为T3/T4aN0 MIBC（帕博利珠单抗组84.5%；安慰剂组84.8%），经BICR评估确认。

图1 CONSORT流程图。a指示参与者接受了全部4个周期的新辅助治疗（即接受任何成分的试验用药）。b指示参与者接受了全部13个周期的辅助治疗。c接受试验外膀胱切除术的参与者不符合试验内辅助治疗资格。

帕博利珠单抗组（n=453） | 安慰剂组（n=454）

年龄，中位（范围），岁 65（31-85） | 65（41-82）
≥65岁，n（%） 243（53.6） | 232（51.1）

性别，n（%）
男性 365（80.6） | 375（82.6）
女性 88（19.4） | 79（17.4）

种族，n（%）
美洲印第安人或阿拉斯加原住民 0 | 1（0.2）
亚裔 62（13.7） | 57（12.6）
黑人或非裔美国人 5（1.1） | 2（0.4）
多种族 2（0.4） | 5（1.1）
白人 378（83.4） | 384（84.6）
缺失 6（1.3） | 5（1.1）

族裔，n（%）
西班牙裔或拉丁裔 12（2.6） | 16（3.5）
非西班牙裔或拉丁裔 433（95.6） | 433（95.4）
未报告 8（1.8） | 5（1.1）

地理区域，n（%）
美国 40（8.8） | 41（9.0）
西欧 223（49.2） | 230（50.7）
世界大部分地区 190（41.9） | 183（40.3）

ECOG体能状态评分b，n（%）
0 346（76.4） | 344（75.8）
1 107（23.6） | 110（24.2）

PD-L1状态c，n（%）
CPS≥10 257（56.7） | 255（56.2）
CPS<10 193（42.6） | 196（43.2）
无法评估 3（0.7） | 3（0.7）

基线肿瘤分期d，n（%）
T2N0 67（14.8） | 66（14.5）
T3/T4aN0 383（84.5） | 385（84.8）
T1-T4aN1e 3（0.7） | 3（0.7）

吸烟状态，n（%）
从不吸烟 120（26.5） | 104（22.9）
former smoker（已戒烟） 228（50.3） | 222（48.9）
当前吸烟者 105（23.2） | 128（28.2）

肌酐清除率，n（%）
>90 mL/min 242（53.4） | 271（59.7）
60-90 mL/min 208（45.9） | 182（40.1）
<60 mL/minf 3（0.7） | 1（0.2）

组织学特征，n（%）
纯尿路上皮癌 422（93.2） | 433（95.4）
尿路上皮癌伴腺样分化 4（0.9） | 3（0.7）
尿路上皮癌伴鳞状分化 15（3.3） | 11（2.4）
尿路上皮癌伴变异组织学类型 11（2.4） | 7（1.5）
其他——高级别尿路上皮癌伴膀胱壁肌层浸润 1（0.2） | 0

表1 意向治疗人群中的基线人口学特征和疾病特征

aCPS，综合阳性评分；ECOG，东部协作肿瘤学研究组；PD-L1，程序性死亡受体配体1。
a意向治疗人群包括所有随机分配的参与者。
b在筛选期间评估。评分范围为0至5，0表示无症状，评分越高表示功能障碍越严重。
cPD-L1表达通过PD-L1 IHC 22C3 pharmDx（Agilent, Carpinteria, CA）评估，并计算为CPS，定义为PD-L1染色阳性细胞数（包括肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）除以有活力肿瘤细胞总数再乘以100。
d根据方案由盲法独立中央评审（中央病理学和/或影像学）确认。
e一名T4aN1M0疾病的参与者被中央供应商归类为T4aN1M1，因为根据原方案，供应商系统设计将N1-3期疾病捕获为M1期。
f方案偏离。

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在第二次中期分析时，中位研究随访时间（定义为从随机分配到数据截止日期（2026年1月26日）的时间）为60.9个月（范围40.7-78.7个月）。总体而言，帕博利珠单抗组450/453名参与者（99.3%）和安慰剂组449/454名参与者（98.9%）开始了新辅助治疗。两组的中位（范围）新辅助治疗周期数均为4（1-4）（补充表S1）。

帕博利珠单抗组共415/453名参与者（91.6%）和安慰剂组399/454名参与者（87.9%）接受了膀胱切除术。未接受膀胱切除术的最常见原因为参与者退出（分别为n=22和n=30；图1）。帕博利珠单抗组从随机分配到膀胱切除术的中位时间为3.6个月（范围0.8-47.7个月），安慰剂组为3.6个月（范围0.7-13.0个月）；从新辅助治疗最后一次给药到膀胱切除术的中位时间分别为1.2个月（范围0.3-45.4个月）和1.2个月（范围0.5-10.7个月）。膀胱切除术延迟（定义为新辅助化疗最后一次给药后超过8周的时间间隔）在帕博利珠单抗组53/450名参与者（11.8%）和安慰剂组48/449名参与者（10.7%）中出现。两组报告的最常见膀胱切除术延迟原因为不良事件（分别为n=26和n=14；补充表S2）。

在帕博利珠单抗组中，318名参与者开始了辅助帕博利珠单抗治疗（占ITT人群453名参与者的70.2%；占接受膀胱切除术415名参与者的76.6%）。辅助帕博利珠单抗治疗的中位周期数为13（1-13）；208/318名参与者（65.4%）完成了全部13个治疗周期。在安慰剂组中，共315名参与者开始了辅助治疗（占ITT人群454名参与者的69.4%；占接受膀胱切除术399名参与者的78.9%）。帕博利珠单抗组和安慰剂组未启动辅助治疗的最常见原因分别为不良事件（分别为n=43和n=34）和参与者退出（分别为n=19和n=28）。

疗效

在数据截止日期时，帕博利珠单抗组157名参与者（34.7%）和安慰剂组168名参与者（37.0%）发生了EFS事件。Kaplan-Meier估计的60个月EFS率分别为63.5%（95% CI 58.6-68.1）和61.9%（95% CI 57.1-66.4）（图2A）。帕博利珠单抗组的中位EFS为74.1个月（95% CI 72.4至未达到[NR]），安慰剂组为未达到（95% CI 67.7个月-未达到）（HR 0.88；95% CI 0.71-1.10；单侧P=0.1366）。在关键预设亚组中，EFS结果与主要分析基本一致（图2B）。EFS敏感性分析结果（将未接受膀胱切除术的参与者视为在计划膀胱切除术时间（新辅助化疗最后一次给药后8周）发生事件，以及由BICR评估EFS）与主要分析结果一致（补充图S1）。在按pCR状态进行EFS的事后亚组分析中，在具有pCR的参与者中，帕博利珠单抗组（n=200）的60个月EFS率为84.2%（95% CI 77.9-88.9），安慰剂组（n=162）为91.3%（95% CI 85.7-94.7；HR 1.80；95% CI 0.99-3.27；补充图S2A）。在无pCR的参与者中，帕博利珠单抗组（n=250）的60个月EFS率为46.3%（95% CI 39.5-52.8），安慰剂组（n=291）为44.2%（95% CI 38.2-50.2；HR 0.88；95% CI 0.69-1.11；补充图S2B）。

帕博利珠单抗组135名参与者（29.8%）和安慰剂组135名参与者（29.7%）发生了死亡事件。Kaplan-Meier估计的60个月OS率分别为70.8%（95% CI 66.2-74.9）和70.9%（95% CI 66.3-74.9）（描述性HR 1.00；95% CI 0.79-1.27；图3A）。在关键预设亚组中，OS结果与主要分析基本一致（图3B）。在具有pCR的参与者中，帕博利珠单抗组的60个月OS率为86.7%（95% CI 80.8-90.9），安慰剂组为92.5%（95% CI 87.1-95.6；HR 1.81；95% CI 0.96-3.42；补充图S3A）。在无pCR的参与者中，帕博利珠单抗组的60个月OS率为58.1%（95% CI 51.5-64.1），安慰剂组为58.6%（95% CI 52.4-64.2；HR 1.00；95% CI 0.77-1.31；补充图S3B）。

图2 研究者评估的无事件生存期Kaplan-Meier估计值，包括（A）意向治疗人群a和（B）关键亚组b。BICR，盲法独立中央评审；CPS，综合阳性评分；EFS，无事件生存期；HR，风险比；ITT，意向治疗；NR，未达到；PD-L1，程序性死亡受体配体1。对于总体人群，分析基于Cox回归模型，采用Efron方法处理并列值，以治疗为协变量，按PD-L1、疾病分期和地理区域分层，小分层合并如补充统计分析计划中预设。亚组分析基于非分层Cox回归模型，以治疗为协变量。a意向治疗人群包括所有随机分配的参与者。b亚组变量占ITT总人群<5%时未进行亚组分析。

图3 总生存期Kaplan-Meier估计值，包括（A）意向治疗人群a和（B）关键亚组b。BICR，盲法独立中央评审；CPS，综合阳性评分；HR，风险比；ITT，意向治疗；NR，未达到；OS，总生存期；PD-L1，程序性死亡受体配体1。对于总体人群，分析基于Cox回归模型，采用Efron方法处理并列值，以治疗为协变量，按PD-L1、疾病分期和地理区域分层，小分层合并如补充统计分析计划中预设。亚组分析基于非分层Cox回归模型，以治疗为协变量。根据统计学设计，OS未进行正式统计学检验。a意向治疗人群包括所有随机分配的参与者。b亚组变量占ITT总人群<5%时未进行亚组分析。

经盲法独立中央病理学评审，帕博利珠单抗组450名参与者中有200名（44.4%；95% CI 39.8-49.2）发生了pCR（pT0N0），而安慰剂组453名参与者中有162名（35.8%；95% CI 31.3-40.4）发生了pCR（描述性估计差值8.9%；95% CI 2.5-15.1）。在关键预设亚组中，pCR率与主要分析结果基本一致（补充图S4）。

后续治疗

截至数据截止日期，帕博利珠单抗组453名参与者中有85名（18.8%）和安慰剂组454名参与者中有108名（23.8%）接受了任何后续治疗（补充表S3）。在接受膀胱切除术的参与者中，帕博利珠单抗组复发或转移性疾病最常见的后续治疗为化疗（8.2%），安慰剂组为抗PD-(L)1治疗（11.2%）。

安全性

按接受治疗人群，帕博利珠单抗组包括450名参与者，安慰剂组包括449名参与者。总治疗持续时间（包括新辅助治疗、手术和辅助治疗阶段）的中位时间为帕博利珠单抗组13.0个月（范围0.03-47.6个月）和安慰剂组13.4个月（范围0.03-25.8个月）。

大多数参与者发生了至少一次治疗相关不良事件（帕博利珠单抗组n=449 [99.8%]；安慰剂组n=443 [98.7%]）。总体而言，帕博利珠单抗组361名参与者（80.2%）和安慰剂组337名参与者（75.1%）发生了≥3级治疗相关不良事件。帕博利珠单抗组最常见的（≥30%）治疗相关不良事件为恶心（n=247 [54.9%]）、贫血（n=245 [54.4%]）、中性粒细胞减少（n=239 [53.1%]）、便秘（n=161 [35.8%]）和乏力（n=157 [34.9%]）；安慰剂组最常见的治疗相关不良事件为贫血（n=248 [55.2%]）、恶心（n=235 [52.3%]）、中性粒细胞减少（n=227 [50.6%]）和便秘（n=175 [39.0%]；表2）。

帕博利珠单抗组（n = 450）安慰剂组（n = 449）任何级别，n (%)449 (99.8)443 (98.7)≥3级361 (80.2)337 (75.1)导致任何药物停药165 (36.7)120 (26.7)停用帕博利珠单抗或安慰剂120 (26.7)58 (12.9)停用任何化疗84 (18.7)86 (19.2)同时停用帕博利珠单抗或安慰剂及化疗17 (3.8)13 (2.9)严重278 (61.8)248 (55.2)导致死亡17 (3.8)c20 (4.5)c治疗期间出现的不良事件，在任一治疗组中发生率≥10%者，n (%)任何级别≥3级任何级别≥3级恶心247 (54.9)8 (1.8)235 (52.3)7 (1.6)贫血245 (54.4)76 (16.9)248 (55.2)80 (17.8)中性粒细胞减少症239 (53.1)145 (32.2)227 (50.6)125 (27.8)便秘161 (35.8)0175 (39.0)2 (0.4)乏力157 (34.9)18 (4.0)134 (29.8)6 (1.3)泌尿道感染117 (26.0)47 (10.4)126 (28.1)57 (12.7)腹泻111 (24.7)9 (2.0)86 (19.2)4 (0.9)食欲减退109 (24.2)13 (2.9)93 (20.7)1 (0.2)血小板减少症105 (23.3)40 (8.9)107 (23.8)39 (8.7)血肌酐升高103 (22.9)3 (0.7)92 (20.5)5 (1.1)衰弱101 (22.4)7 (1.6)109 (24.3)11 (2.4)瘙痒92 (20.4)4 (0.9)49 (10.9)0体重下降80 (17.8)5 (1.1)54 (12.0)2 (0.4)呕吐77 (17.1)1 (0.2)62 (13.8)3 (0.7)白细胞减少症73 (16.2)27 (6.0)61 (13.6)9 (2.0)发热69 (15.3)2 (0.4)67 (14.9)2 (0.4)皮疹67 (14.9)6 (1.3)41 (9.1)0前列腺癌d63 (14.0)2 (0.4)64 (14.3)3 (0.7)腹痛60 (13.3)8 (1.8)55 (12.2)4 (0.9)关节痛55 (12.2)1 (0.2)37 (8.2)1 (0.2)脱发54 (12.0)051 (11.4)2 (0.4)失眠53 (11.8)1 (0.2)28 (6.2)1 (0.2)头痛52 (11.6)045 (10.0)0丙氨酸氨基转移酶升高47 (10.4)12 (2.7)43 (9.6)3 (0.7)甲状腺功能减退症47 (10.4)06 (1.3)0COVID-1946 (10.2)9 (2.0)32 (7.1)6 (1.3)周围性水肿39 (8.7)2 (0.4)57 (12.7)1 (0.2)背痛38 (8.4)1 (0.2)47 (10.5)1 (0.2)表2 按计划治疗人群治疗期间出现的不良事件汇总a,b COVID-19，2019冠状病毒病。毒性等级根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第4.03版确定。每位受试者按最大毒性等级每种适用不良事件计数一次。a 按计划治疗人群包括所有随机分配并接受了≥1剂研究治疗的受试者。b 包括从第一次新辅助治疗（包括膀胱切除术）开始至最后一项辅助治疗结束后30天（非严重不良事件）或90天（严重不良事件）的不良事件；或若未接受辅助治疗，则从膀胱切除术后30天（非严重不良事件）或90天（严重不良事件）起算；或若未行膀胱切除术，则从最后一次新辅助治疗后30天（非严重不良事件）或90天（严重不良事件）起算。c 导致死亡的特定治疗期间出现的不良事件见补充表S6。d 偶然发现的不良事件。新标签页中打开表格。帕博利珠单抗组中有165例受试者（36.7%）和安慰剂组中有120例受试者（26.7%）因治疗期间出现的不良事件导致任何药物停药，最常见的原因是两组的复杂性粒细胞减少（分别为n = 12 [2.7%]和n = 18 [4.0%]；补充表S4）。严重治疗期间出现的不良事件在帕博利珠单抗组中发生于278例受试者（61.8%）（最常见的是前列腺癌，n = 37 [8.2%]），在安慰剂组中发生于248例受试者（55.2%）（最常见的是泌尿道感染，n = 51 [11.4%]；补充表S5）。在手术阶段（从手术日期至开始辅助治疗的时间段；若未接受辅助治疗，则为手术后90天内），帕博利珠单抗组中有331例受试者（80.3%）发生治疗期间出现的不良事件（≥3级，n = 176 [42.7%]），安慰剂组中有314例受试者（79.3%）发生治疗期间出现的不良事件（≥3级，n = 184 [46.5%]）。治疗期间出现的不良事件导致死亡的情况在帕博利珠单抗组中发生于17例受试者（3.8%）（新辅助阶段n = 3例，手术阶段n = 9例，辅助阶段n = 5例），其中1例（0.2%）归因于研究治疗（多器官功能衰竭综合征；补充表S6）。治疗期间出现的不良事件导致死亡的情况在安慰剂组中发生于20例受试者（4.5%）（新辅助阶段n = 6例，手术阶段n = 12例，辅助阶段n = 2例），其中1例（0.2%）归因于研究治疗（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）。总体而言，帕博利珠单抗组中有432例受试者（96.0%）和安慰剂组中有427例受试者（95.1%）发生治疗相关不良事件（≥3级分别为253例 [56.2%]和220例 [49.0%]）。帕博利珠单抗组和安慰剂组中最常见（≥30%）的治疗相关不良事件分别为中性粒细胞减少症（n = 235 [52.2%]和n = 225 [50.1%]）、恶心（n = 228 [50.7%]和n = 214 [47.7%]）和贫血（n = 155 [34.4%]和n = 173 [38.5%]；补充表S7）。治疗相关不良事件导致在任何治疗阶段停用任何研究药物的情况在帕博利珠单抗组中发生于120例受试者（26.7%），在安慰剂组中发生于82例受试者（18.3%）。帕博利珠单抗组中共有130例受试者（28.9%）发生任何级别免疫介导的不良事件或输注反应（≥3级为40例 [8.9%]），最常见的是甲状腺功能减退症（n = 47 [10.4%]）。安慰剂组中有42例受试者（9.4%）发生任何级别免疫介导的不良事件或输注反应（≥3级为8例 [1.8%]），最常见的是甲状腺功能亢进症和胃炎（均为n = 8 [1.8%]；补充表S8）。患者报告结局FACT-Bl-Cys和EQ-5D-5L问卷的基线完成率和依从率分别为86.8%至90.6%和89.2%至94.0%；完成率的总体随时间推移而下降（补充表S9）。FACT-G总分、FACT-Bl-Cys总分和TOI评分以及EQ-5D-5L VAS的基线至各时间点平均变化在帕博利珠单抗组和安慰剂组之间总体相当（补充图S5）。在FACT-G总分和EQ-5D-5L VAS方面，帕博利珠单抗组与安慰剂组未观察到有临床意义的TTD差异（HRs 0.98-1.13；补充图S6）。讨论这项随机III期KEYNOTE-866研究显示，对于符合顺铂类化疗和根治性膀胱切除加盆腔淋巴结清扫条件的肌层浸润性膀胱癌受试者，在新辅助顺铂加吉西他滨化疗基础上加用围手术期帕博利珠单抗并未带来具有统计学意义的EFS获益。所有分析亚组中的EFS结局总体一致；然而，这些分析为探索性分析，未进行正式的统计学检验。各治疗组的OS相似，帕博利珠单抗组的pCR率在数值上高于安慰剂组；然而，OS和pCR率均为描述性结果，未经正式的重复性检验校正。与主要分析一致，事后亚组分析显示，无论是否达到pCR，帕博利珠单抗组与安慰剂组之间在EFS或OS方面均未见获益。帕博利珠单抗的安全性特征可管理，与此前在膀胱癌患者中的报告一致。24-26值得注意的是，≥3级治疗期间出现的治疗相关不良事件、严重不良事件和免疫介导的不良事件在帕博利珠单抗组中的发生率高于安慰剂组，反映了加用帕博利珠单抗所带来的额外毒性，这可能是帕博利珠单抗组研究治疗停药率较高的原因之一。此外，在患者报告结局（PRO）方面，包括膀胱切除术相关症状及总体健康相关生活质量的基线至各时间点变化和TTD，治疗组间未观察到有意义的差异；然而，纵向PRO分析的结果可能受到随时间推移选择偏倚增加的影响。KEYNOTE-866的研究结果与开放性III期NIAGARA试验（N = 1063）的结果形成对比，后者显示对于符合顺铂条件的肌层浸润性膀胱癌受试者，围手术期度伐利尤单抗联合新辅助化疗相较于单纯新辅助化疗在EFS（HR 0.68；95% CI 0.56-0.82；双侧P < 0.001）和OS（HR 0.75；95% CI 0.59-0.93；双侧P = 0.01）方面具有统计学显著且临床有意义的改善。17鉴于两项研究在设计上的差异，包括NIAGARA的开放性设计和缺乏安慰剂对照，直接比较两项研究的结果应谨慎解读。17两项研究还纳入了具有不同基线风险特征和特点的受试者。在NIAGARA研究中，化疗臂中有9.2%的受试者具有鳞状分化的尿路上皮癌，全ITT人群中84.5%为纯尿路上皮癌，而在KEYNOTE-866中分别为2.4%和94.3%。17 KEYNOTE-866的分期评估为集中评估，而NIAGARA研究为研究者评估。17 NIAGARA还纳入了更高比例肾功能受损的受试者（肌酐清除率40至<60 mL/min者占18.9%，而KEYNOTE-866中肌酐清除率<60 mL/min者占0.4%）。17 此外，在KEYNOTE-866中开始辅助治疗的受试者中完成免疫治疗的比例低于NIAGARA（318例中的65.7% vs 383例中的75.2%），这可能也是导致治疗暴露和结局差异的原因之一。17 KEYNOTE-866研究的优点包括其稳健的随机双盲设计。尽管KEYNOTE-866研究未证明在新辅助顺铂加吉西他滨化疗基础上加用围手术期帕博利珠单抗可带来EFS获益，但EFS改善呈有利趋势。以下几个因素可能有助于解释本研究的疗效结果。首先，在对照组中，新辅助顺铂加吉西他滨所产生的OS等疗效结局超过了新辅助顺铂类化疗的历史基准，3,6,17从而缩小了帕博利珠单抗组展示统计学显著性的空间。例如，KEYNOTE-866对照组中24个月EFS和OS率分别为70.0%和81.7%，而NIAGARA中分别为59.8%和75.2%，提示KEYNOTE-866纳入的受试者预后更好。17 其次，帕博利珠单抗组和安慰剂组之间后续抗癌治疗的差异（18.8% vs 23.8%）可能影响了OS的组间差异。帕博利珠单抗在晚期或转移性膀胱癌受试者中已显示出持久的抗肿瘤活性。25-28 与围手术期免疫治疗试验17,18,29相比，KEYNOTE-866中观察到的阴性结果可能归因于多种因素，包括患者选择、治疗暴露、试验设计、终点定义、对照臂策略以及PD-1与PD-L1生物学差异等方面的不同。III期KEYNOTE-B15试验的最新结果表明，对于符合顺铂条件的肌层浸润性膀胱癌患者，替代的围手术期治疗策略可能减少常规新辅助化疗的需求。18 在KEYNOTE-B15中，ADC药物恩福韦单抗联合帕博利珠单抗与符合顺铂条件的肌层浸润性膀胱癌受试者接受的新辅助顺铂-吉西他滨化疗相比，在EFS（HR 0.53；95% CI 0.41-0.70；单侧P < 0.0001）、OS（HR 0.65；95% CI 0.48-0.89；单侧P = 0.0029）和pCR率（估算差值23.4%；95% CI 16.7-29.8；单侧P < 0.0001）方面均取得了显著改善。18 恩福韦单抗-帕博利珠单抗组合的治疗获益还得到了III期KEYNOTE-905/EV-303试验结果的支持，该试验证明了围手术期恩福韦单抗联合帕博利珠单抗在不符合顺铂条件的肌层浸润性膀胱癌受试者中的疗效和安全性。29 最终，KEYNOTE-B15、KEYNOTE-905以及III期VOLGA研究（围手术期度伐利尤单抗联合新辅助恩福韦单抗用于不符合顺铂条件的肌层浸润性膀胱癌受试者）18,29,30的阳性数据与KEYNOTE-866的阴性结果形成对比，突显了选择最优细胞毒性药物的伴侣的重要性，并支持ADC-免疫治疗组合在肌层浸润性膀胱癌围手术期治疗中日益增长的角色。值得注意的是，由于亚组规模相对较小、置信区间较宽以及pCR为随机化后变量，按pCR状态分层的EFS和OS事后亚组分析应谨慎解读，这限制了对pCR定义亚组内治疗效果的解释。总之，这项III期KEYNOTE-866研究的结果显示，对于符合顺铂类化疗条件的肌层浸润性膀胱癌受试者，在新辅助顺铂加吉西他滨化疗基础上加用围手术期帕博利珠单抗并未带来具有统计学意义的EFS获益。由于统计学设计原因，pCR率和OS为描述性结果，未经正式的重复性检验校正；各治疗组间OS相似，帕博利珠单抗组的pCR率在数值上高于安慰剂组。帕博利珠单抗的安全性特征可管理，且与膀胱癌受试者中已知的安全性特征一致。致谢作者感谢参与本次试验的受试者、其家属和照护者的参与，以及所有研究者和现场工作人员。作者还感谢Xiao Fang（原任职于默沙东公司，美国新泽西州拉威，默沙东公司的子公司）提供的统计分析支持。医学写作和/或编辑支持由ApotheCom（美国宾夕法尼亚州Yardley）的Obinna T. Ezeokoli, PhD和Matthew Grzywacz, PhD提供。此项支持由默沙东公司（美国新泽西州拉威，默沙东公司的子公司）资助。资助本研究由默沙东公司（无资助编号，美国新泽西州拉威，默沙东公司的子公司）支持。补充数据（2份）PDF（3.36 MB）文档（1.91 MB）数据共享默沙东公司（美国新泽西州拉威，默沙东公司的子公司，简称MSD）致力于向合格的科学研究者提供经去标识化的数据和临床研究试验报告，以支持其开展合法的科学

默沙东也有义务保护临床试验参与者的权利和隐私，为此，公司已建立了一套程序，用于评估和处理与合格的外部科学研究人员共享公司临床试验数据的请求。默沙东数据共享网站（网址：https://externaldatasharing-msd.com/）概述了提交数据请求的流程和要求。申请将迅速接受完整性和政策合规性评估。可行的请求将由默沙东学科专家委员会审查，以评估请求的科学有效性及申请人的资质。根据数据隐私法规，获批请求的提交者在获得数据访问权限之前，必须与默沙东签订标准数据共享协议。数据将在产品获得美国和欧盟批准或产品开发终止后可供申请使用。在某些情况下，默沙东可能无法共享请求的数据，包括特定国家或地区的法规限制。如果请求被拒绝，将会通知研究者。如需访问遗传数据或探索性生物标志物数据，需提供一份由申请人和默沙东学科专家共同制定的详细、以假设为驱动的统计分析计划；在统计分析计划获批并签署数据共享协议后，默沙东将执行所提议的分析并与申请人分享结果，或者构建生物标志物协变量并将其添加到上传至分析门户的临床数据文件中，以便申请人执行所提议的分析。