早期帕金森病中去甲肾上腺素能和胆碱能对认知功能的可区分贡献：一项自由水成像研究

《Parkinsonism & Related Disorders》：Dissociable noradrenergic and cholinergic contributions to cognitive function in early Parkinson's disease: A free-water imaging study

　　

摘要

目的

利用自由水成像（FWf）区分去甲肾上腺素能蓝斑核（LC）和胆碱能系统（Meynert基底核[NBM]、被盖前脑核[PPN]）在早期帕金森病（PD）认知损害中的各自作用。

方法

通过概率纤维束追踪技术，从帕金森病进展标志物计划（PPMI）中114例新发帕金森病患者的LC和胆碱能通路中获取FWf指标。采用横断面分析、线性混合效应模型和Cox模型评估其与认知功能及5年内向认知/功能衰退进展的关联。

结果

横断面分析显示，LC完整性特异性地与视空间功能（BJLO）相关，而NBM侧支通路完整性则独特地与处理速度（SDMT）相关。LC与HVLT即时回忆的关联更强，NBM与HVLT辨别力的关联更密切。纵向分析显示，基线LC FWf可预测语义流畅性（β= –0.124，P=0.016）和即时言语回忆（β= –0.131，P=0.007）的下降；NBM侧支FWf可预测言语辨别力（β= –0.078，P=0.021）的下降。NBM侧支FWf独立预测了认知损害的发生（HR=1.72，95% CI:1.07–2.77，P=0.026）和功能衰退（HR=2.57，P=0.021）。NBM侧支通路中的常规DTI指标（MD、AD、RD）一致地预测了这两个终点。

结论

LC-去甲肾上腺素能和NBM-胆碱能系统在早期PD中表现出可分离的认知贡献：LC完整性在横断面上与多个认知领域广泛相关，而胆碱能通路完整性——尤其是NBM侧支投射——成为未来认知和功能衰退的强有力预测因子。

引言

帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，经典上以其运动症状为特征。然而，非运动症状，尤其是认知损害，正日益被公认为疾病负担的主要贡献因素^{1, 2, 3, 4}。PD的认知缺损具有异质性，涉及记忆、执行功能、注意力和处理速度等多个领域，甚至可能在疾病早期阶段即出现^[5]。这些缺损对功能残疾和生活质量降低有重大影响^{3, 4, 6, 7}。PD中认知衰退的高患病率和深远的临床影响凸显了识别可靠早期生物标志物及阐明其潜在神经生物学机制的迫切需求。

尽管黑质致密部多巴胺能神经元的丧失仍是PD的病理标志，但越来越多的证据表明，其他神经递质系统的广泛退行性变也对非运动症状——特别是认知衰退——的发展和进展有贡献^{8, 9, 10}。胆碱能系统——尤其是Meynert基底核（NBM）及其广泛的皮层投射——在高级认知过程中发挥关键作用。尸检和活体神经影像学研究一致表明，胆碱能退行性变与PD中的认知损害密切相关，包括从正常认知到轻度认知障碍（MCI）的转变^{9, 11, 12}。类似地，主要起源于蓝斑核（LC）的去甲肾上腺素能系统在PD中也受到严重影响，神经病理学研究显示该疾病早期即存在大量神经元丧失^{13, 14}。然而，这些神经递质系统所支持的特定认知领域及其对PD认知衰退临床异质性的相对贡献，在体研究中仍未能得到充分阐明。这一知识空白在使用能够区分组织信号与自由水污染的高级弥散成像技术的研究中尤为明显。

高级神经影像学技术为揭示脑微观结构提供了手段。弥散张量成像（DTI）利用各向异性分数（FA）和平均弥散率（MD）等指标来评估白质完整性^[5]。然而，常规DTI受细胞外自由水的部分容积效应限制，可能干扰对组织完整性的解释。自由水成像作为一种先进的双张量模型，通过将弥散信号分解为组织相关弥散和自由水分数（FWf），规避了部分容积混杂效应，从而能够对微观结构变化进行更特异性的定量^[15]。FWf升高被认为反映细胞外间隙扩张——这是神经炎症、胶质增生或早期神经元丧失的潜在生物物理学标志——而不仅仅作为已确立的组织萎缩标志^[16]。该技术在研究LC和胆碱能核团等小型深部核团时尤为有利，因为这些部位在常规MRI中提供的对比度有限^{17, 18}。

本研究利用帕金森病进展标志物计划（PPMI）队列，系统探讨去甲肾上腺素能（LC）和胆碱能（NBM、被盖前脑核，PPN）系统的微观结构完整性与新发PD患者认知功能之间的关系。据我们所知，本研究是首次利用自由水成像专门探讨LC对PD认知功能影响的研究，并在多个分析维度上系统比较其与常规DTI的预测价值。我们同时采用常规DTI和自由水成像，检验预设的以下假设：（1）这些系统的微观结构损伤表现为领域特异性认知关联；（2）基线损伤可预测后续认知衰退的速度；以及（3）自由水成像在常规DTI指标之上为具有临床意义的里程碑提供额外的预后价值。

各节摘要

受试者

数据来源于帕金森病进展标志物计划（PPMI）数据库（www.ppmi-info.org），这是一项针对新发PD患者的大规模、多中心、纵向研究。我们纳入了114名符合以下标准的散发性PD患者：（1）基线Hoehn和Yahr分期为1期或2期；（2）具有基线T1加权像和弥散加权成像（DWI）数据；以及（3）基线具有全面神经心理学评估，且在5年内至少完成一次年度随访。本

PD患者的 demographic 和临床数据

本研究共招募114例新发PD患者。基线评估显示，平均年龄为60.97 ± 9.53岁，队列构成为75名男性和39名女性。补充表S1总结了其他基线特征。

基线DTI/FWf指标与认知表现之间的横断面关联

方差膨胀因子（VIF）分析显示，三个HVLT子评分之间以及这些评分与协变量之间均无多重共线性证据（所有VIF < 1.5；补充表S2）。

采用横断面线性回归模型进行考察

讨论

本研究提供了在体、多维度地综合表征去甲肾上腺素能和胆碱能系统对New发帕金森病认知衰退可分离贡献的结果。通过整合横断面、纵向和生存分析，并同时采用常规DTI和自由水成像，我们展示了一种一致的领域特异性模式，并建立了从微观结构损伤到具有临床意义终点的预测连续性。我们的

结论

本研究确立，LC-去甲肾上腺素能和基底前脑胆碱能系统在PD中对认知完整性发挥可分离的、领域特异性的影响。通过利用多模态弥散成像方法，我们证明这些系统的基线微观结构损伤与特定认知缺损相关，并尤为关键地，可预测加速衰退及进展至具有临床意义的终点。自由水成像——尤其是NBM侧支内的

CRediT作者贡献声明

刘文婷：验证。王鑫：撰写——初稿、可视化、验证、监督、软件、资源、项目管理、方法学、调查、经费获取、正式分析、数据整理、概念化。刚宝志：撰写——审阅与编辑。王炜良：撰写——审阅与编辑、概念化

伦理声明

作者未获得参与者或其法定代表人的知情同意。本研究仅使用PPMI数据库中完全去标识化的数据。原始PPMI研究已获所有参与者或其法定代表人签署的书面知情同意。本手稿中未呈现任何可识别的个人信息或图像。因此，无需额外的出版知情同意，参与者隐私权已得到尊重。

本研究经

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哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科，中国黑龙江省哈尔滨市，邮编150001