《Pediatric Neurology》：A VPS4A MIT-domain variant in a child with hypomyelination and developmental regression: a case report with features of CIMDAG syndrome
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摘要背景婴儿期发病的低髓鞘化脑白质营养不良鉴别诊断范围广泛。VPS4A（一种与ESCRT相关的AAA-ATP酶）的杂合变异已被报道与CIMDAG综合征相关，该综合征是一种具有可变全身受累的多系统神经发育障碍。病例一名14个月大的女婴因无法爬行或行走及发育里程碑延迟就诊。查体显
摘要
背景
婴儿期发病的低髓鞘化脑白质营养不良鉴别诊断范围广泛。VPS4A（一种与ESCRT相关的AAA-ATP酶）的杂合变异已被报道与CIMDAG综合征相关，该综合征是一种具有可变全身受累的多系统神经发育障碍。
病例
一名14个月大的女婴因无法爬行或行走及发育里程碑延迟就诊。查体显示头围43.5厘米、鼻梁扁平、双侧第四至第五趾内收、运动发育延迟及肌张力低下。代谢筛查和靶向基因检测未提供诊断。脑MRI显示弥漫性髓鞘化不良、胼胝体变薄、视神经发育不良及基底节信号异常。2岁7个月时，患儿因独立坐立能力丧失、语言丧失、震颤及癫痫样脑电图异常再次就诊。随访MRI显示尽管髓鞘化有轻度进展，但持续性髓鞘化不良仍然存在。超声心动图显示中度二尖瓣反流和房间隔孔未闭。
结果
全外显子组测序发现一个杂合VPS4A变异，NM_013245.3:c.217T>G（p.Tyr73Asp），该变异在人群数据库中未见报道，且在检测时尚未被文献收录。母亲检测为阴性；无法进行父亲检测。实验室将该变异分类为意义不明确的变异。
结论
该病例的临床和影像学表现与VPS4A相关的CIMDAG谱系有重叠。本例描述了一名伴有髓鞘化不良和发育倒退的患儿携带的一个候选杂合MIT结构域变异；该变异对表型的贡献尚未得到确认。
引言
婴儿期发病的低髓鞘化脑白质营养不良定义为脑MRI上持续存在、与年龄不相称的髓鞘缺乏，常伴有运动发育延迟和进展性神经功能缺陷。其潜在病因具有异质性，包括髓鞘结构异常、转录调控障碍、代谢通路异常及细胞内转运异常1, 2。因此，当靶向评估未能发现问题时，通常需要广泛的基因组检测。
VPS4A的杂合致病变异与CIMDAG综合征相关，该综合征是一种严重的多系统神经发育障碍，其特征为先天性小头畸形和严重发育障碍，伴有可变的运动障碍、贫血、眼部表现、生长障碍和脑结构异常3, 4。已报道的优势性变异主要涉及ATP酶结构域，且通常为新生变异3, 4, 5。本文描述了一名伴有髓鞘化不良和发育倒退的患儿，其携带一个此前未被报道的杂合VPS4A错义变异p.Tyr73Asp，该变异位于N端微管相互作用与转运（MIT）结构域中。该变异的临床意义尚不明确。
章节摘要
临床史和家族史
一名14个月大的女婴最初因无法爬行或行走就诊。母亲怀孕时25岁，这是她的第一次怀孕和首次活产。产前病史中值得注意的是胎盘钙化。分娩于预产期前两周经产妇要求剖宫产进行。出生体重2700克。母亲既往有胃旁路手术史。无近亲婚配史。一位母系远亲有癫痫发作史。
讨论
CIMDAG综合征是一种早发型神经发育障碍，伴有可变的全身受累3, 4。已报道的影像学表现包括小脑发育不良或萎缩、脑体积减少、胼胝体异常和基底节萎缩3, 4, 5。本例患儿表现为发育延迟后出现倒退、震颤、肌张力增高及癫痫样脑电图异常。髓鞘化不良和胼胝体变薄与已报道的VPS4A相关表型有重叠。这种重叠
结论
本文描述了一名伴有发育倒退、震颤、癫痫样脑电图异常和低髓鞘化MRI模式的患儿，其携带杂合VPS4A MIT结构域变异p.Tyr73Asp。该表现与CIMDAG谱系有重叠，支持报告这一候选关联。该变异仍为意义不明确，因果关系尚未确立。
伦理批准：
根据就诊机构的政策，本单患者病例报告无需伦理委员会审查。患者隐私已得到保护。
发表同意：
已获患者法定监护人对临床信息发表的书面知情同意。
数据和材料可获取性：
支持本报告的临床信息已在文章中呈现。
作者贡献：
FMS和EU参与了临床评估和数据收集。HS、EU和Jing Zhang进行了遗传和/或影像学分析。Jing Zhang撰写了初稿。所有作者均对稿件进行了批判性审阅，参与了数据解读，并批准了最终版本。
利益冲突声明
作者声明他们不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本文所述工作。
伦理声明
已获所有参与者或其法定代理人参与本研究及发表文章的书面知情同意。参与者的隐私权利已得到尊重。
本研究在研究所在地遵守了相关法律法规、监管框架和指导方针。根据相关法律法规和机构指南，无需伦理委员会批准。根据本单患者病例报告的
利益声明
?作者声明他们不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本文所述工作。
?作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的利益冲突：。
致谢
作者感谢患者及其家属的配合，并对参与患者诊治的临床和实验室人员表示感谢。
Jing Zhang|Eyyup Uctepe|Husamettin Sarg?n|F. Mujgan Sonmez
RNA研究所，阿爾巴尼学院（艺术与科学学院），纽约州立大学阿尔巴尼分校，纽约州阿尔巴尼，邮编12222，美国
