《Statistics in Medicine》：Addressing Missing Data in Clinical Trials With a Hybrid Control Arm
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随机对照试验长期以来一直是医学和药理学研究中评估实验性治疗的标准，但相关的时间和成本促使人们研究利用外部来源数据增强随机化试验的设计。混合对照臂（hybrid control arm）通过将随机分配到对照组的患者与历史对照或登记处患者合并组成对照臂，有望提高估
随机对照试验长期以来一直是医学和药理学研究中评估实验性治疗的标准，但相关的时间和成本促使人们研究利用外部来源数据增强随机化试验的设计。混合对照臂（hybrid control arm）通过将随机分配到对照组的患者与历史对照或登记处患者合并组成对照臂，有望提高估计精度——但可能以引入偏倚为代价。尽管近期综述已发布关于在临床试验中尽量减少和处理缺失数据的指南，但在混合对照臂试验背景下，该问题受到的关注甚少。研究人员提出了新颖的处理效应估计量，这些估计量能够处理临床试验数据集和外部对照数据集中缺失的结果，即使两者之间的缺失模式不同。这些估计量基于增强加权估计方程（augmented weighted estimating equations）构建，当结局为随机缺失（missing at random, MAR）时具有双重稳健性（doubly robust）。此外，研究人员引入了一种基于模式混合模型（pattern-mixture model）的敏感性分析，以评估在处理效应估计对违反MAR假设时的稳健性。研究人员通过模拟研究和一项真实世界试验的应用，将这些估计量与一种流行的参数建模技术进行了比较。
随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）长期以来是评估实验性治疗的金标准，但其时间和成本促使研究者探索利用外部数据增强随机化试验的设计。混合对照臂（hybrid control arm）将随机分配至对照组的患者与历史对照或登记处患者合并组成对照臂，以较小偏倚为代价显著提高估计精度。尽管已有针对临床试验缺失数据的处理指南，但混合对照臂试验中缺失数据的问题尚缺乏系统研究。由于混合对照臂整合了来自不同来源的患者，其缺失模式可能不同，且研究者对外部对照数据收集过程的控制有限，因此亟需能够处理异质性缺失模式的处理效应估计方法。研究人员提出了三种新的平均处理效应（average treatment effect, ATE）估计量——EC-AIPOW、EC-EAIPOW和EC-AEAIPOW，它们基于增强加权估计方程（augmented weighted estimating equations）构建，在结局随机缺失（missing at random, MAR）下具有双重稳健性；同时引入基于模式混合模型（pattern-mixture model）的敏感性分析，以评估对MAR假设违背时的稳健性。模拟研究和SUNFISH试验（NCT02908685）应用表明，这些估计量在覆盖率、I型错误和功效方面优于常见的参数模型，并显著缩窄置信区间，为混合对照臂试验中的缺失数据处理提供了可靠工具，同时强调了选择合适外部对照的重要性。
研究人员所采用的主要关键技术方法如下：研究者进行了大规模模拟研究，生成2000个试验数据集（每组200名患者，按2:1随机化）和2000个外部对照数据集（每组100名患者），数据协变量结构基于SUNFISH试验（包括性别、脊髓性肌萎缩类型、脊柱侧凸、SMN2基因拷贝数和年龄）。估计量通过加权估计方程（weighted estimating equations, WEE）定义，使用逻辑回归估计试验参与概率和缺失概率，并采用广义可加模型估计增强项中的条件期望。基准方法包括仅用试验数据的混合效应模型重复测量（mixed-effects model for repeated measures, MMRM）和合并试验与外部对照数据的MMRM。真实数据应用使用SUNFISH试验（NCT02908685）以及外部对照来源NatHis-SMA（NHS）研究（NCT02391831），在52周时模拟缺失数据。敏感性分析基于模式混合模型进行插补，通过设定不同的敏感参数δ来反映不同的缺失机制。
模拟研究设置方面，研究者比较了三种新估计量、完整病例估计量EC-AIPW-CC、仅试验MMRM和试验加外部对照MMRM。模拟涵盖了四种缺失机制（MAR低/高、NMAR低/高及混合情形），并纳入有无未测量混杂的设置。模拟研究结果显示，在无未测量混杂时，所有估计量的置信区间覆盖率接近95%；当结局为NMAR时，覆盖率约下降1%。I型错误均接近名义5%水平。在有未测量混杂时，EC-EAIPOW和EC-AEAIPOW在各缺失机制下均比MMRM估计量具有更高检验功效，同时维持近乎名义的I型错误率；它们也是偏倚最小的借用信息估计量，其偏倚消除覆盖率与未缺失数据下EC-AIPW-CC几乎一致。应用研究方面，将估计量应用于SUNFISH试验和NHS外部对照数据，在52周结局上模拟缺失。结果表明，新估计量的点估计与EC-AIPW-CC相似，但平均置信区间宽度更窄，其中EC-AEAIPOW的置信区间宽度比EC-AIPW-CC窄约30%；此外，点估计对不同的缺失模式具有稳健性，EC-AEAIPOW的置信区间宽度在缺失率增加时几乎不受影响。
讨论部分指出，模拟与应用均显示，估计量对缺失模式（MAR与NMAR）的差异稳健，处理效应估计受缺失机制影响相对较小。错误指定缺失概率模型未显著影响推断，这可能归因于模拟中协变量信号较低及模型设定的特点。研究者强调，有限样本标准误的改进仍是重要问题，未来可采用自助法或偏倚校正。模式混合模型敏感性分析可扩展至其他假设。此外，WEE还可用于处理缺失协变量，为多重插补提供替代方案。研究结论可翻译为：因此，研究人员建议，采用混合试验设计的研究者应投入大量精力寻找合适的外部对照患者；然后，可根据既往建议在考虑缺失数据的情况下规划统计分析，即使用WEE估计处理效应，并进行敏感性分析以评估MAR假设的有效性。该研究为混合对照臂试验中的缺失数据处理提供了双重稳健且实用的方法学框架，并为后续研究指明了方向。
