结合基线协变量的贝叶斯方法在随机对照试验中借用历史对照数据的中立比较研究

《Statistics in Medicine》：Bayesian Methods Incorporating Baseline Covariates for Borrowing Historical Control Data in Randomized Clinical Trials: A Neutral Comparison Study

　　

利用历史对照数据来增强随机对照试验（RCTs）的想法已获得广泛关注，特别是在罕见病和儿科适应症领域，因为在这些领域中开展传统且具备充分效力的RCTs颇具挑战。针对此问题，贝叶斯动态借用（BDB）方法——即根据当前数据与历史数据之间的结局异质性自适应地调整借用程度——已被确立。近年来，越来越多的相关方法被发表，这些方法将BDB框架与考虑基线协变量的手段相结合。其基本理由是，部分异质性可以通过这些特征分布的变化得到系统性解释。尽管已有许多此类方法可用，但它们之间的直接比较却很少见，且对于哪种方法可被视为当前最优技术尚未达成共识。研究人员通过开展一项对三类此类方法的中立比较研究来解决这一问题，这三类方法分别是：倾向性评分加权共轭先验（PS-Commensurate prior）、倾向性评分加权多源可交换性模型（PS-MEM）以及贝叶斯加性回归树（BART）。研究人员通过广泛的模拟研究评估了它们针对连续型结局的性能，并进一步基于两个真实RCT数据的实例对其进行了评价。研究揭示了其中某些方法的潜在问题，并为在实际RCT中选择特定方法提供了建议。

论文解读：结合基线协变量的贝叶斯动态借用方法在随机对照试验中的中立比较研究

一、研究背景与问题提出

在罕见病和儿科适应症等领域，实施传统的、具备充分效力的随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）面临着样本量需求巨大、周期长、运营成本高等严峻挑战。为了克服这些障碍，将先前同类RCTs中的历史对照组数据整合到新试验的分析中，这一被称为“借用”（borrowing）的策略，引起了监管机构和临床试验申办方的浓厚兴趣。传统的贝叶斯方法，如幂先验（power prior）和荟萃分析预测先验（meta-analytic predictive prior），通过从历史数据构建信息先验分布来实现借用。然而，当历史数据与当前数据不一致时（即先验-数据冲突），可能会导致错误的推断结论。为此，研究人员开发了贝叶斯动态借用（Bayesian Dynamic Borrowing, BDB）方法，它能根据当前与历史数据间的结局异质性自适应地调整借用程度，从而缓解上述风险。

近年来的一个新思路是，在BDB框架中进一步纳入预后性的基线协变量信息。其背后的逻辑在于，当前试验与历史试验间结局分布的差异可能部分源于预后性基线特征的变异，而这些变异是可以被控制的。这催生了一类新的方法，即“倾向性评分整合先验”（propensity score integrated priors），这类方法通常采用两步流程：首先对历史数据进行某种形式的倾向性评分（Propensity Score, PS）调整，然后应用一个BDB先验。这类方法声称通过将结局分布的不一致性（一致性）与基线特征的差异（相似性）联系起来并进行相应调整，从而使借用更加稳健和高效。尽管这类方法发展迅速，但对于规划具体临床试验的研究者而言，如何从众多可用方法中进行选择成为一个难题。由于不同方法的研究者常通过有利于自身方法的模拟研究来展示性能，导致缺乏公认的基准方法。因此，开展一项公正的“中立比较研究”（neutral comparison study）对于厘清不同方法的优劣至关重要。

本研究旨在系统地比较三种不同的协变量调整BDB方法在利用历史对照数据于连续型终点RCT中的表现，具体包括：倾向性评分加权共轭先验（PS-Weighted Commensurate Prior, PS-Commensurate）、倾向性评分加权多源可交换性模型（PS-Weighted Multi-Source Exchangeability Models, PS-MEM）以及贝叶斯加性回归树（Bayesian Additive Regression Trees, BART）。

二、主要关键技术方法

研究人员采用了三种核心的协变量调整BDB方法进行对比。PS-Commensurate方法分两步：第一步，通过逻辑回归模型估计倾向性评分，并利用逆概率加权（Inverse Probability Weighting, IPW）对合并后的对照组样本进行调整，使外部对照的权重总和在期望上与内部对照样本量相等；第二步，对加权后的样本应用共轭先验（commensurate prior），通过一个可估参数（commensurability parameter）来控制借用信息的程度，并使用马尔可夫链蒙特卡洛（Markov Chain Monte Carlo, MCMC）算法进行后验推断。PS-MEM方法与PS-Commensurate共享相同的PS加权步骤，但其第二步采用了不同的机制：它枚举所有可能的可交换性配置（即各研究组均值参数相等的组合），计算每种配置下的边际似然，并通过贝叶斯模型平均（Bayesian Model Averaging, BMA）来获得后验模型概率，最终推导出后验可交换性概率和有效历史样本量（Effective Historical Sample Size, EHSS），该方法提供了解析解。BART方法则采用了一种非参数途径，通过一个“树之和”模型（sum-of-trees model）来近似未知的均值函数，并对处理组和对照组分别建模。对于对照组，其模型基于合并的当前和历史对照组数据，并将研究指示变量作为预测因子之一，使得BART能够自动检测是否需要进行基于该变量的分裂以实现数据池化或分离。所有计算均在高性能计算环境中使用R语言完成。

三、研究结果

4.1 设计

研究人员遵循ADEMP（Aims, Data-generating mechanisms, Estimands, Methods, Performance measures）结构设计了模拟研究，旨在评估三种方法在不同场景下的效率提升、稳健性以及对无信息协变量的反应。

4.1.1 目标

研究旨在回答三个核心问题：不同方法在适当时机下借用历史信息的效率如何？当当前数据与历史数据存在差异时，这些方法的稳健性如何？使用无预后信息的协变量会对方法性能产生何种影响？

4.1.2 数据生成机制

研究人员设定了包含当前试验（处理组N_T=50，对照组N_C=50）和一个历史试验（样本量N_H分别为50、100、200）的场景。连续型结局由线性模型生成，其中包含两个预后性协变量（X₁, X₂）和一个非预后性协变量（X₃）。通过改变历史数据中协变量均值（δ_obs）和潜变量均值（δ_unobs）来引入观察到的和未观察到的混杂因素，并考虑了不同的效应量（Δ）。总共组合出1116个模拟场景。

4.1.3 目标估计量与检验假设

目标估计量为当前试验人群中的平均处理效应（Average Treatment Effect, ATE），并针对零假设（H₀: Δ ≤ 0）和备择假设（H₁: Δ > 0）进行单侧检验。

4.1.4 方法

主要比较方法为PS-Commensurate、PS-MEM和BART。同时，纳入了仅使用当前数据和使用合并数据的简单线性模型作为基准。

4.1.5 性能指标

主要性能指标为I类错误率和检验效能，同时考察了点估计的偏差、经验标准误和均方误差（Mean Squared Error, MSE）。

4.2 计算细节

每个场景生成1000次重复数据。PS-Commensurate和BART采用MCMC采样（4条链，1000预热+2000采样），PS-MEM则使用解析计算。PS-Commensurate的实现使用了psborrow2包（后端为Stan），PS-MEM基于作者提供的R脚本自行实现，BART使用了dbarts包。

4.2.1 结果

未观测混杂的影响：随着未观测混杂（δ_unobs）向负方向增大，PS-Commensurate的I类错误率显著膨胀（从约5%升至最高约20%），PS-MEM的膨胀程度较轻（最高约8%），而BART几乎未出现I类错误膨胀。在非零效应场景下，PS-Commensurate的检验效能受未观测混杂影响最大，而BART的效能变化最小。观测混杂的影响：与未观测混杂相比，观测混杂（δ_obs）对I类错误率的影响较小，表明三种方法均能在一定程度上处理由可观测协变量引起的混杂。然而，较大的δ_obs会降低PS-Commensurate的检验效能，这归因于倾向性评分权重的变异性增加。非预后性协变量的影响：纳入非预后性协变量（X₃）不会引入偏倚，但会增加所有方法的MSE，其中对PS-Commensurate的影响最为显著。历史数据样本量的影响：在无混杂的理想情况下，PS-Commensurate的MSE随历史样本量（N_H）增加而显著下降，显示出最有效的借用行为。PS-MEM的MSE下降幅度较小。BART的MSE在所有N_H水平下均为最低（得益于其协变量调整能力），但几乎不随N_H增加而改善，表明其几乎没有借用历史信息。补充模拟证实，即使在非线性响应曲面下，BART的借用增益也极其有限（0-2个百分点）。方法失败：PS-MEM在619个场景中出现至少一次计算失败，主要发生在历史样本量小且协变量分布重叠差的情况下，原因是极端倾向性评分权重导致边际似然计算溢出。

四、总结与讨论

研究结论部分指出，通过对三种协变量调整BDB方法的中立比较，研究人员发现了它们在性能和适用性上的重要差异。PS-Commensurate在借用历史信息方面最为有效，能随着历史样本量增加而显著提高精度和效能，但其代价是对未观测混杂极为敏感，可能导致严重的I类错误膨胀。PS-MEM在控制I类错误方面比PS-Commensurate更稳健，但其借用效率较低，且在协变量分布重叠不佳时容易出现数值计算失败。BART在控制I类错误方面表现最佳，几乎不受未观测混杂的影响，并能通过非参数方式有效调整协变量，但其借用历史信息的能力非常有限，即使在线性或非线性场景下，其效能增益也远低于预期。

因此，研究人员建议，在选择方法时应权衡效率与稳健性：若研究者高度确信不存在未观测混杂，PS-Commensurate可能是首选；若担心潜在的未观测混杂，PS-MEM提供了一个更平衡的选择，但需注意其数值稳定性问题；BART则最适合作为一种稳健的协变量调整工具，而非高效的信息借用方法。此外，研究强调了PS-MEM对结果尺度敏感性以及在协变量不平衡时的脆弱性，并指出了未来研究方向，包括探索更稳健的权重计算方法以及开发能更好融合协变量调整与动态借用的新模型。