《Phytomedicine》：Isoliquiritigenin attenuates doxorubicin-induced cardiomyopathy by alleviating mitochondrial dysfunction and oxidative damage through the Piezo1/Ca2?/Pdk4 signaling axis
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•异甘草次黄素可有效抑制多柔比星诱导的心肌细胞凋亡，并保护心肌免受多柔比星诱导的损伤。•异甘草次黄素通过Piezo1/Pdk4调控多柔比星诱导的线粒体功能障碍。•Piezo1可能是抑制多柔比星诱导的心肌损伤的一个分子靶点。•异甘草次黄素可能通过Piezo1通道调控多柔比星诱导
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异甘草次黄素可有效抑制多柔比星诱导的心肌细胞凋亡，并保护心肌免受多柔比星诱导的损伤。
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异甘草次黄素通过Piezo1/Pdk4调控多柔比星诱导的线粒体功能障碍。
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Piezo1可能是抑制多柔比星诱导的心肌损伤的一个分子靶点。
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异甘草次黄素可能通过Piezo1通道调控多柔比星诱导的心肌损伤。
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异甘草次黄素可显著调控Piezo1离子通道。
引言
蒽环类药物（以多柔比星（DOX）为典型代表）是临床上用于治疗多种恶性肿瘤（包括肉瘤和乳腺癌）最有效的一类抗肿瘤药物之一（Cui等，2024）。然而，其临床应用受到心脏毒性的极大限制，心脏毒性表现为心律失常、不可逆性左心室功能障碍和心力衰竭（Liu等，2024；Schirone等，2023）。越来越多的证据表明，多柔比星诱导的心肌病（DIC）的潜在机制主要与多种病理过程相关，包括心肌细胞炎症、凋亡、细胞焦亡和铁死亡（Espitia-Corredor等，2022；Kong等，2022；Wang等，2022；Yang等，2023；Zhang等，2019）。此外，近期研究表明，多柔比星给药不仅会引发心肌细胞的氧化应激，还会导致心脏细胞内的线粒体损伤（Ding等，2023；Li等，2024）。因此，针对纠正线粒体功能障碍的治疗策略可能为DIC的管理提供新的途径。
异甘草次黄素（Iso）是一种天然查尔酮类化合物，来源于甘草及其相关食品来源，已被广泛证实具有多种潜在的生物活性，包括抗氧化特性、免疫调节作用以及治疗多种炎症性疾病的效果（Chen等，2024；Wei等，2026）。越来越多的证据表明，Iso对多种心血管疾病（包括心肌梗死和动脉粥样硬化）具有强效的心血管保护作用，其潜在机制与其抑制炎症、对抗氧化应激和减轻线粒体损伤的能力密切相关（Qi等，2020；Shen等，2024；Yao等，2024；Yao等，2022）。此外，据报道，Iso可保护心肌免受DOX诱导的心脏损伤，这一作用通过减轻心肌细胞的氧化应激和抑制凋亡性细胞死亡来实现（Sun等，2024b）。尽管近期研究取得了重大进展，但Iso对抗DOX诱导心肌损伤的确切分子机制仍需进一步探索。
作为一种新兴的机械敏感阳离子通道蛋白，Piezo1能够响应多种机械刺激，范围从基质硬度到其他形式的机械信号（Mulhall等，2023）。研究表明，Piezo1通过调节神经源性炎症加重心肌梗死后的心室重构。同时，心肌细胞中Piezo1的敲除可通过控制钙超载以及重新平衡钙调蛋白和线粒体稳态来缓解心脏缺血/再灌注损伤（Sun等，2024a；Xu等，2025）。越来越多的证据表明，某些天然化合物（包括槲皮素、山奈酚和丹参素B）通过调节Piezo1离子通道发挥抗动脉粥样硬化活性（Chu等，2025；Wang等，2024）。丹参酮酸通过阻断心肌细胞中Piezo1通道的钙内流，下调钙调蛋白依赖性蛋白激酶的活性，从而抑制线粒体自噬，最终缓解心肌缺血再灌注损伤（Chen等，2025）。因此，这些发现表明Piezo1通道可能是天然化合物Iso发挥心血管保护作用的潜在分子靶点。
本研究旨在明确Piezo1对DOX诱导心肌损伤的贡献，并确定Iso是否作为Piezo1通道激活的抑制剂发挥作用。此外，我们试图探索Ca2?作为Piezo1依赖性调控Pdk4中介因子的作用，采用药理学和遗传学方法相结合的策略。
章节摘要
材料
Iso（961-29-5，纯度≥98%），购自上海源叶生物技术有限公司；去甲氧基柔红霉素（Dexra，99.88%，HY-B0581，MCE）；聚偏二氟乙烯（PVDF）膜（上海爱普瑞生物科技有限公司，上海，中国；WJ001）。
细胞培养
H9c2心肌母细胞购自中国科学院长春分院细胞库（上海，中国），在含有10% FBS（Pricella）和1×青霉素-链霉素混合液（上海）的DMEM培养基（上海基奥迈生物技术有限公司，上海，中国）中培养。
Iso抑制DOX诱导的心肌损伤
为了研究Iso在DOX诱导的心血管毒性中的作用，我们构建了如图示的DIC小鼠模型，并给予小鼠Iso（10 mg/kg，20 mg/kg）或Dexra进行治疗，持续指定的天数（图1A）。Iso的化学结构见Fig. 1B。为了评估Iso的安全性，我们进行了血清主要器官功能标志物（包括AST、ALT、ALP、CREA和BUN）的生化学分析，并进一步进行了肝肾功能组织病理学检查。该
讨论
多柔比星（DOX）是一种强效的蒽环类化疗药物，广泛用于血液系统恶性肿瘤的治疗。然而，其疗效受到心脏毒性的严重限制。值得注意的是，相当一部分接受含DOX治疗方案的患者最终会发展为充血性心力衰竭，这极大地限制了其临床应用（Chen等，2026；Hu等，2026；Schirone等，2026）。多柔比星诱导的心脏损伤
结论
总之，本研究首次提供了证据，表明Piezo1在DOX诱导的心脏损伤中起关键作用，且Piezo1的敲低可显著减轻该损伤。我们还鉴定了Pdk4作为机械敏感通道Piezo1的下游效应因子，并证明Piezo1通过Ca2?信号调控Pdk4。此外，天然化合物Iso通过Piezo1介导的钙信号调控Pdk4，从而保护心肌免受DOX诱导的线粒体功能障碍和心肌损伤。
作者贡献
王瑜曼：解读并收集数据，数据整理，撰写初稿。刘卓辉：方法学，监督指导。杨丹：调查研究，软件，方法学。王榕云：撰写-审阅与编辑，资金获取，概念化，项目管理。林先雷：资金获取，方法学，监督指导。
资金资助
本研究受浙江省中医药科技计划项目（编号2023ZL542和编号 2023ZR085）以及国家自然科学基金委员会（82204979）资助。
信用作者声明
王瑜曼：解读并收集数据，数据整理，撰写初稿。刘卓辉：方法学，监督指导。杨丹：调查研究，软件，方法学。王榕榕：撰写-审阅与编辑，资金获取，概念化，项目管理。林先雷：资金获取，方法学，监督指导。
CRediT作者贡献声明
王瑜曼：撰写-初稿，软件，方法学，形式分析，数据整理。杨丹：软件，数据整理。刘卓辉：软件，数据整理。王榕云：软件，方法学，资金获取，数据整理。林先雷：方法学，资金获取。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所报道工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
王瑜曼|杨丹|刘卓辉|王榕云|林先雷
