川陈皮素通过上皮细胞前列腺素E2信号通路缓解气道高反应性

《Phytomedicine》：Tangeretin alleviates airway hyperresponsiveness through epithelial prostaglandin E 2 signaling

　　

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  橙皮苷诱导上皮依赖性ASM松弛。
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  橙皮苷促进AECs中COX依赖性PGE₂的产生。
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  橙皮苷诱导的ASM松弛是通过激活EP-BK_Ca通路介导的。
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  橙皮苷吸入可减轻OVA诱导的哮喘小鼠的气道高反应性（AHR）并改善肺功能。

引言

气道平滑肌（ASM）构成气道壁的主要结构成分，其收缩状态是决定气道阻力和通气功能的关键因素。在生理条件下，胞内Ca²⁺浓度的动态变化调控肌球蛋白轻链的磷酸化，从而精确控制ASM收缩性并维持气道张力稳态（Jude et al., 2008）。电压依赖性Ca²⁺通道（VDCCs）介导的Ca²⁺内流，尤其是L型VDCCs，在驱动ASM收缩中起关键作用。VDCCs的活性受到ASM膜电位的精细调节，而膜电位又受到多种离子通道的调控，包括Ca²⁺激活的K⁺通道（K_Ca）和Cl^?通道。K_Ca通道的激活会诱导K⁺外流和膜超极化，从而限制通过VDCCs的Ca²⁺内流，对支气管收缩产生强烈的制动作用。因此，这些离子通道的协调调控对于维持气道张力稳态至关重要（Du et al., 2021; Hirota et al., 2007; Xiong et al., 2022）。

除了ASM中离子通道的内在调控外，越来越多的证据表明，上皮-平滑肌之间的相互通讯在气道收缩性的调控中起着关键作用。在生理条件下，ASM细胞（ASMCs）不仅受神经信号的调节，还受上皮细胞释放的松弛介质的调控，包括前列腺素E₂（PGE₂）和一氧化氮（NO）。这些介质可以调节ASMC膜上的离子通道活性，从而改变胞内Ca²⁺信号和细胞兴奋性，限制ASM收缩的幅度并防止过度的气道狭窄（Knight and Holgate, 2003; Spina, 1998）。这种精细调控网络的破坏会导致ASM收缩性增强和表型重塑，最终促发气道高反应性（AHR）和气道流受限，这是哮喘和其他阻塞性气道疾病的标志性特征（Abohalaka, 2023）。因此，靶向上皮-平滑肌通讯网络代表了恢复气道功能的一种有前景的策略。

源自柑橘皮的自然产物长期以来一直被用于传统医学中，柑橘皮通常以陈皮、陈皮或青皮的形式处方使用，在治疗呼吸系统疾病方面备受推崇。橙皮苷是柑橘皮的主要生物活性成分之一，是一种多甲氧基黄酮，具有广泛的药理活性，包括抗肿瘤（Raza et al., 2020）、抗糖尿病（Kim et al., 2012）、抗肥胖（Chen et al., 2022b）和心脏保护作用（Seo et al., 2011; Wu et al., 2025）。值得注意的是，一项临床研究报告称，补充橙皮苷可缓解运动诱导的支气管痉挛，并改善一秒用力呼气量（FEV₁）以及通气功能。然而，这些效果背后的药理学机制仍不清楚（Cao et al., 2024）。此外，越来越多的证据表明，橙皮苷可以直接调节参与上皮和平滑肌功能的多种离子通道。既往研究表明，橙皮苷可激活上皮组织中囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）依赖性Cl^?分泌（Jiang et al., 2014），并在血管平滑肌细胞中抑制L型VDCCs，提示其具有调节膜兴奋性和Ca²⁺稳态的潜力（Ramunno et al., 2024）。这些特性是否延伸至ASM功能的调控，特别是通过上皮-平滑肌信号通路，在很大程度上仍不清楚。

在本研究中，我们调查了橙皮苷对上皮-平滑肌通讯的影响，阐明了其潜在分子机制，并评估了其在小鼠过敏性哮喘模型中的治疗效果。我们的发现为橙皮苷的支气管扩张作用提供了机制性见解，并突出了上皮-平滑肌相互通讯作为哮喘和其他AHR相关气道疾病的可药理学靶向通路。

章节摘要

试剂

橙皮苷购自源叶生物技术（上海，中国）。二甲基亚砜（DMSO）、普萘洛尔、PF-04418948和ONO-AE3-208购自MedChemExpress（新泽西州曼莫斯联区，美国）。醋甲胆碱（CCh）、缓激肽、I型胶原酶、L-NNA、格列本脲、四乙胺盐酸盐（TEA）、伊贝毒素（IbTX）、阿波敏、TRAM-34、硝苯地平、4-氨基吡啶（4-AP）、10,10-双(4-吡啶甲基)-9(10H)-蒽酮（XE991）、阿司匹林、吲哚美辛、沙丁胺醇、卵清蛋白（OVA）、铝

橙皮苷以上皮依赖性方式诱导小鼠ASM松弛

既往临床研究已证实橙皮苷可缓解运动诱导的支气管收缩并改善肺通气功能（Cao et al., 2024），提示橙皮苷可能对ASM功能具有调控作用。为了初步探索橙皮苷支气管扩张效果背后的药理学机制，我们首先进行了将预测的橙皮苷靶点与哮喘相关基因整合的网络药理学分析。六十九个重叠

讨论

作为天然黄酮类化合物，橙皮苷已被报道具有多种药理活性，包括抗炎（Liu et al., 2019; Xu et al., 2015）、抗氧化（Lee et al., 2016）和抗纤维化作用（Li et al., 2023）。然而，橙皮苷在调节ASM功能中的作用一直不清楚。在本研究中，我们确定了一个上皮-平滑肌信号轴，通过该轴橙皮苷在哮喘中发挥支气管扩张作用。与传统

结论

总之，我们的研究鉴定了橙皮苷作为AECs调节剂的潜力，并建立了上皮前列腺素合成、离子通道调控和气道松弛之间的机制性联系。这些发现突出了上皮-平滑肌通讯作为可药理学靶向的轴，并支持进一步探索橙皮苷作为哮喘和相关阻塞性气道疾病潜在治疗候选物的价值。

作者贡献

黄菲菲：方法学、调查和/或形式分析、软件、验证、可视化、撰写-原稿、撰写-审阅与编辑。孙心倪：方法学、调查和/或形式分析、软件、验证、可视化、撰写-原稿、撰写-审阅与编辑。屈素：方法学、调查和/或形式分析、软件、验证、撰写-原稿、撰写-审阅与编辑、资金获取。吴云格：调查和/或形式

CRediT作者贡献声明

黄菲菲：撰写—审阅与编辑，撰写—原稿，可视化，验证，软件，方法学，调查，形式分析。孙心倪：撰写—审阅与编辑，撰写—原稿，可视化，验证，软件，方法学，调查，形式分析。屈素：撰写—审阅与编辑，撰写—原稿，可视化，软件，方法学，调查，形式分析。吴云格：验证，调查，形式分析。严培洋：

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本研究得到了广东省基础与应用基础研究基金（项目编号：2025A1515012240）、广东省科技厅（项目编号：2023B1212060028）、广州国家实验室重大项目（项目编号：GZNL2023A02001）、国家自然科学基金-青年科学基金（C类；项目编号：82500049）、中国博士后科学基金（项目编号：2024M760657、2025M782880）和中国博士后科学基金博士后面上资助计划（项目编号：GZC20251324）的支持，

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