《Phytomedicine》：Dihydrotanshinone I suppresses ovarian cancer by targeting splicing factor SRSF1 to regulate the long non-coding RNA
SLC8A1-AS1/FOXO1 axis
编辑推荐：
•SLC8A1-AS1 与卵巢癌（OC）的预后不良呈正相关。•SRSF1 结合 SLC8A1-AS1 并增加其稳定性。•DHT 直接靶向 SRSF1 并诱导其泛素-蛋白酶体降解。•SLC8A1-AS1 敲低可抑制下游 PI3K/AKT/FOXO1 级联通路的表达。•SRSF1
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SLC8A1-AS1 与卵巢癌（OC）的预后不良呈正相关。
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SRSF1 结合 SLC8A1-AS1 并增加其稳定性。
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DHT 直接靶向 SRSF1 并诱导其泛素-蛋白酶体降解。
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SLC8A1-AS1 敲低可抑制下游 PI3K/AKT/FOXO1 级联通路的表达。
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SRSF1/SLC8A1-AS1/FOXO1 轴是卵巢癌（OC）的治疗靶点。
引言
卵巢癌（OC）是第二致命的妇科恶性肿瘤，也是全球第八大常见癌症，凸显了其沉重的公共卫生负担（Bray et al., 2024; Lheureux et al., 2019）。2022年，全球新诊断324,398例卵巢癌，导致206,839人死亡（Caruso et al., 2025）。未来预测表明，到2045年，卵巢癌的全球发病率和死亡率预计将急剧上升，分别增长47%和58%（Lliberos et al., 2024）。卵巢癌的病因涉及多种危险因素，其中遗传易感性起着尤为重要的作用（Sambasivan, 2022）。由于其解剖位置隐蔽且缺乏特异性的早期症状，大多数患者在晚期才被确诊（Alizadeh et al., 2025; Caruso et al., 2025）。目前的一线治疗主要包括肿瘤细胞减灭术，随后进行铂类化疗；然而，化疗耐药和复发率高依然是持续存在的挑战（Wu et al., 2022）。尽管贝伐珠单抗和PARP抑制剂等维持治疗改善了临床疗效，但约75%的晚期患者在两年内仍会复发（Wolters-Eisfeld and Oliveira-Ferrer, 2024）。因此，亟需开发新型、安全、有效的治疗药物，并制定更高效的维持治疗策略。
全基因组关联研究揭示，大多数与人类数量性状和复杂疾病相关的变异位于非编码区域，这些区域富含长链非编码RNA（lncRNA），且这些lncRNA在特定于疾病的细胞类型中转录（Mattick et al., 2023）。LncRNA是长度超过200个核苷酸、蛋白质编码能力有限或无的一类广泛的转录产物（McCabe and Rasmussen, 2021）。新兴证据已确立了它们在多种人类疾病（尤其是癌症）发病机制中的关键作用（Kang et al., 2024; Lin et al., 2020）。它们的生物学功能在很大程度上取决于亚细胞定位：核内lncRNA通常通过染色质重塑或作为分子支架来调节表观遗传程序，而胞质中的lncRNA通常作为竞争性内源RNA调节mRNA的稳定性和翻译（Ahmad et al., 2023）。此外，lncRNA还参与了增殖、侵袭和耐药等关键的癌症相关过程，作为促癌或抑癌调节因子发挥作用（Tan et al., 2021）。近期研究还发现，中药（TCM）中的生物活性化合物可通过调节lncRNA的表达发挥抗肿瘤作用（Liu et al., 2020）。值得注意的是，lncRNA显示出高度组织、细胞和疾病阶段特异性的表达模式，这一特征不仅凸显了其作为敏感诊断和预后生物标志物的潜力，还为选择性治疗干预提供了机会，并降低了脱靶毒性（Dubey et al., 2026）。有趣的是，大多数lncRNA表达水平较低，这种低丰度似乎对确保调控精度至关重要，表明lncRNA的功能更依赖于时空控制而非剂量效应（Jachowicz et al., 2022）。总之，这些特征表明lncRNA是有前景的生物标志物和极具吸引力的治疗靶点。
天然产物在抗肿瘤治疗中显示出巨大的潜力（Li et al., 2025）。近年来，多种中药来源的药物（包括紫杉醇和喜树碱）在癌症治疗中显示出良好的临床疗效（Guo et al., 2023; Wall and Wani, 1995; Zhu and Chen, 2019）。丹参在亚洲被广泛用于治疗心血管疾病，因其具有传统活血化瘀、调经止痛的功效（Huang et al., 2024）。二氢丹参酮I（DHT）是丹参的主要生物活性成分，表现出抗肿瘤、抗炎和心脏保护等一系列药理作用（Shi et al., 2025; Sun et al., 2025a; Yue et al., 2024）。越来越多的证据表明，DHT具有显著的抗肿瘤潜力；例如，它通过靶向ESR1抑制肝细胞癌增殖，并通过调节Keap1-Nrf2信号通路抑制胆囊癌生长（Li et al., 2024; Nie et al., 2024）。此外，DHT在妇科恶性肿瘤中的抗肿瘤活性也已被记录。在卵巢癌中，DHT通过Keap1介导的Nrf2泛素化和降解激活氧化应激，从而抑制肿瘤生长（Sun et al., 2022a）。在宫颈癌中，DHT联合放疗可通过下调HPV E6表达和激活caspase级联反应增强细胞凋亡（Ye et al., 2012）。尽管人们对DHT的抗肿瘤特性日益关注，但其在卵巢癌中的疗效及潜在机制仍知之甚少。
本研究揭示，DHT通过直接结合富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子1（SRSF1）并促进其降解，在体外和体内抑制卵巢癌的进展。SRSF1稳定了促癌长链非编码RNA溶质载体家族8成员A1反义RNA 1（SLC8A1-AS1）。DHT介导的SRSF1降解下调了SLC8A1-AS1，失活了PI3K/AKT/FOXO1通路，并诱导细胞凋亡。这些发现揭示了DHT一种新颖的抗卵巢癌机制，并提出SRSF1和SLC8A1-AS1作为潜在的治疗靶点。
章节片段
细胞培养
卵巢癌细胞系（ES2, Hey, A2780 和 SKOV3）和非肿瘤性卵巢上皮细胞系 IOSE80 购自中国科学院细胞库（中国上海）。细胞在添加10%胎牛血清（FBS; Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, 美国）和1%青霉素/链霉素（Thermo Fisher Scientific Inc.）的培养基中培养，并维持在37°C、含5% CO?的湿润气氛中。ES2和SKOV3细胞在McCoy's 5A培养基中培养，而
DHT在体外和体内抑制卵巢癌生长
为研究DHT对卵巢癌的药理作用，我们首先进行了体外实验。CBP在ES2、SKOV3、Hey和A2780细胞中的IC50值分别为9.58、19.32、66.08和24.93 μM（图S1）。CCK-8检测显示，DHT随着处理时间的增加逐渐抑制卵巢癌细胞的活力（图1A）。集落形成和EdU检测显示，DHT呈剂量依赖性地抑制卵巢癌细胞的集落形成和增殖能力，其抑制趋势相似
讨论
尽管人们对lncRNA的兴趣日益浓厚，但卵巢癌肿瘤发生中关键驱动因素的全貌仍未得到完整刻画。虽然DHT已通过ITGB1/FAK信号传导和Nrf2泛素化降解等机制表现出对卵巢癌的疗效，但其与lncRNA介导通路的潜在相互作用尚未被探索（Han et al., 2025; Sun et al., 2022a）。本研究提供了首个证据，表明SRSF1作为关键的上游调节因子，刺激了促癌lncRNA
结论
本研究确定SLC8A1-AS1是一种关键的促癌lncRNA，它通过PI3K/AKT/FOXO1轴驱动卵巢癌的进展。在机制上，SRSF1直接结合并稳定SLC8A1-AS1，而DHT通过结合SRSF1来抵消这一过程，触发其泛素-蛋白酶体降解，降低SLC8A1-AS1的稳定性，并抑制PI3K/AKT/FOXO1信号传导。这些发现凸显了SLC8A1-AS1作为有希望的治疗靶点，并支持DHT作为卵巢癌治疗的潜在药物。
利益冲突声明
作者声明本手稿中呈现的部分研究已包含在待审专利申请中（CN202511665232.3）。其余作者声明不存在利益冲突。
作者贡献
Xinmin Tu：项目管理、角色/撰写 - 初稿、数据整理。Ruiwen Yang、Chengyu Miao和Yajuan Zhang：项目管理。Jie Kang和Yuheng Shi：数据整理。Chenlin Wang和Xia Li：方法学、软件。Bing Han：概念设计、撰写 - 审阅与编辑、监督、资金获取。Guoyin Kai：撰写 - 审阅与编辑、监督、资金获取。
信用作者声明
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CRediT作者贡献声明
Xinmin Tu：撰写 - 初稿、项目管理、数据整理。Ruiwen Yang：项目管理。Chengyu Miao：项目管理。Yajuan Zhang：项目管理。Jie Kang：数据整理。Yuheng Shi：数据整理。Chenlin Wang：软件、方法学。Xia Li：软件、方法学。Bing Han：撰写 - 审阅与编辑、监督、资金获取、概念设计。Guoyin Kai：撰写 - 审阅与编辑、监督、资金获取。
利益冲突声明
作者声明本手稿中呈现的部分研究已包含在待审专利申请中（CN202511665232.3）。其余作者声明不存在利益冲突。
致谢
本研究得到了国家重点研发计划（编号：2023YFC3503900）、浙江省自然科学基金（编号：LMS26H280002）和浙江中医药大学科研项目的资助。我们感谢浙江中医药大学浙江省中医药科学研究院医药研究中心公共平台提供的大力协助/技术支持/实验支持。我们感谢
Xinmin Tu|Ruiwen Yang|Chengyu Miao|Yajuan Zhang|Jie Kang|Yuheng Shi|Chenlin Wang|Xia Li|Bing Han|Guoyin Kai
