海洋藻类来源天然产物对神经系统的调节作用：机制与构效关系研究进展

《Phytomedicine》：Modulatory effects of marine algae-derived natural products on nervous system

　　

摘要翻译：背景：神经退行性疾病的病理改变复杂，涉及氧化应激、神经炎症、蛋白质错误折叠及突触丢失。海洋藻类含有种类繁多的天然化合物，如多糖、酚类、萜类及色素等，其中部分化合物可通过靶向氧化通路、抑制炎症反应及阻止有毒蛋白质聚集而有助于保护神经元。目的：本综述旨在概述海洋藻类来源天然产物对神经系统调节作用的最新进展，并讨论代表性化合物及其结构与神经保护活性之间的关系。方法：为开展这项结构化叙述性综述，研究人员检索了PubMed、Web of Science、Scopus及Google Scholar中截至2026年6月的相关文献。选取了关于藻类产物神经保护作用的相关研究，并使用涵盖海洋藻类、天然产物、神经退行性疾病及构效关系等术语进行文献检索。结果：海洋藻类中发现的天然产物可能通过调节氧化还原平衡、炎症信号及蛋白质稳态来支持神经元保护。其神经保护活性与结构决定因素密切相关，并本质上受到硫酸化程度、分子量、羟基数量及共轭体系等特征的影响。结论：本文强调了这些产物在神经保护干预中的潜力，但需进一步研究以明确其生物利用度及临床疗效。

论文解读文章

神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病）随着全球人口老龄化而给公共卫生系统带来越来越大的压力，且有效治疗手段仍然匮乏。尽管这些疾病的临床表现各异，但具有共同的病理特征，包括氧化还原失衡、异常蛋白质聚集及线粒体功能障碍。海洋藻类为适应复杂的海洋环境，进化出能够生物合成结构多样化代谢物的能力，这些代谢物包括硫酸化多糖、褐藻多酚、萜类和类胡萝卜素等。已有研究显示，这些藻类来源产物在多种神经元损伤模型中发挥神经保护功效，其机制涉及氧化还原调节、抗炎调节及线粒体保护。然而，以往研究大多集中于单一化合物和特定疾病模型，而将神经保护机制与构效关系（SAR）相联系的系统性讨论仍相对有限。硫酸化程度、分子量、羟基含量及亲脂性对神经保护活性的影响尚未完全阐明。因此，该论文旨在总结海洋藻类来源天然产物在神经系统调节作用方面的最新进展，重点关注其作用机制、关键结构特征以及结构与活性之间的关系。

研究人员通过系统检索PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar中截至2026年6月的相关文献，筛选出包含生化测定、动物实验及人体研究且评估海洋藻类来源产物或提取物神经保护效应、作用机制或构效关系的合格研究，并提取了藻类来源、实验模型、分子靶标、生物学结果及局限性等数据。该综述首先总结了海洋藻类来源生物活性化合物的神经保护机制，包括氧化应激调控、炎症调控、蛋白质聚集与蛋白质稳态调控以及神经元存活与突触功能调控；随后分类介绍了多糖、酚类、萜类、色素、脂质、含氮化合物和含硫化合物等各类化合物的神经保护作用；最后探讨了海洋藻类化合物的结构与神经保护活性之间的关系，并分析了生物利用度、临床证据及安全性问题。

在氧化应激调控方面，海洋藻类化合物可直接清除活性氧（ROS）并通过调节关键信号通路增强内源抗氧化防御。Nrf2/HO-1信号通路是细胞应对氧化损伤的主要通路之一，褐藻多酚可通过供氢中和自由基，类胡萝卜素中的共轭双键体系则通过电子离域稳定自由基中间体。在炎症调控方面，小胶质细胞的过度激活是慢性神经炎症中促炎介质释放的主要驱动因素，核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族是调控促炎基因表达的关键上游信号。岩藻依聚糖（fucoidan）可通过抑制NF-κB和MAPK信号减轻脂多糖（LPS）诱导的小胶质细胞激活，海洋来源ω-3多不饱和脂肪酸如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）可减少促炎细胞因子产生。硫酸化程度是多糖生物活性的关键决定因素，其变化可影响与Toll样受体4（TLR4）等炎症受体的相互作用。在蛋白质聚集调控方面，海洋藻类化合物可直接与易聚集蛋白相互作用并抑制其纤维化，如高牛磺酸（homotaurine）可与Aβ肽结合减少淀粉样沉积，多酚类化合物可破坏错误折叠蛋白质的聚集及原纤维形成。在神经元存活与突触功能调控方面，藻类化合物通过影响凋亡信号、胆碱能系统及神经营养因子来维持神经元功能和突触完整性，例如岩藻依聚糖在AD模型小鼠中降低乙酰胆碱酯酶（AChE）活性并提高胆碱乙酰转移酶（ChAT）水平，ulvan处理可增强脑源性神经营养因子（BDNF）和ChAT的产生。

在各类化合物的神经保护作用方面，多糖类中岩藻依聚糖在鱼藤酮诱导的帕金森病小鼠中通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）/NRF2通路恢复运动障碍和多巴胺能神经元变性，并可抑制NF-κB、ERK、p38 MAPK、JNK和AKT信号减轻BV2小胶质细胞炎症，还能在AD模型大鼠中降低AChE活性并增强ChAT活性。卡拉胶在6-OHDA诱导的SH-SY5Y细胞中减少线粒体跨膜电位丧失并抑制caspase 3活性。石莼多糖通过清除ABTS和DPPH自由基及抑制胆碱酯酶（ChE）活性发挥抗氧化作用。海带多糖（laminarin）可增强SOD表达及IL-4和IL-13水平，减轻沙鼠短暂前脑缺血后的海马CA1锥体神经元损伤。酚类化合物中，来自Ecklonia cava的褐藻多酚可减少HT22细胞内ROS积累、抑制Ca2+释放并延缓H2O2诱导的细胞死亡；7-phloroeckol可减轻Aβ诱导的PC12细胞损伤；间苯三酚（phloroglucinol）在5XFAD小鼠AD模型中恢复树突棘密度、降低TNF-α和IL-6水平及Aβ斑块负荷；表儿茶素（epicatechin）通过清除ROS和调节Erk/Nrf2通路减轻脂质过氧化和线粒体肿胀。萜类中熊果酸（ursolic acid）通过激活Nrf2-ARE通路改善小鼠创伤性脑损伤和MPTP诱导的PD模型多巴胺能神经元损伤，zonarol通过激活Nrf2/ARE通路保护HT22海马神经元，α-红没药醇（α-bisabolol）通过抑制ChE和β-分泌酶活性在AD转基因线虫模型中减少Aβ沉积，来自Sargassum serratifolium的美托萜类（meroterpenoids）抑制JNK和p38 MAPK磷酸化及促炎细胞因子水平。色素中岩藻黄质（fucoxanthin）通过抑制ERK通路和刺激PI3K/Akt通路减轻Aβ寡聚体诱导的SH-SY5Y细胞神经毒性，并可在小鼠大脑中动脉闭塞模型中减少梗死面积、抑制凋亡并触发Nrf2/HO-1信号；虾青素（astaxanthin）通过激活ERK信号增强HO-1表达、促进Nrf2核转位，并在MPP+诱导的PD细胞模型中抑制Sp1表达和ROS生成。脂质中EPA和DHA通过抑制ERK表达减少促炎介质、增加睫状神经营养因子表达，改善认知功能和减轻氧化损伤。含氮和含硫化合物中牛磺酸（taurine）通过抑制NOX2和NF-κB通路抑制小胶质细胞M1极化，高牛磺酸可与Aβ42的Lys16、Lys28和Asp23结合稳定其单体，肌肽（carnosine）可通过增强GPx和SOD活性抑制脑出血小鼠的小胶质细胞激活和氧化应激。其他化合物中岩藻甾醇（fucosterol）通过下调GRP78表达和激活TrkB-ERK1/2信号减轻Aβ诱导的认知功能障碍，sargaquinoic acid可促进PC12D细胞存活和神经突再生，racemosin A在SH-SY5Y细胞中减轻Aβ诱导的细胞毒性。

在构效关系方面，海洋藻类多糖的结构特征如硫酸化模式、糖醛酸含量、单糖组成、分子量和链构象共同影响其生物活性，较高的硫酸化程度通常与较强的抗氧化和抗炎活性相关，较低分子量的多糖具有更好的细胞摄取能力。褐藻多酚的酚羟基数量、聚合度及连接方式影响其抗氧化和抗聚集活性，高度聚合的褐藻多酚通常因含有更多芳环和酚羟基而表现出更强的抗氧化活性，但过大分子量可能限制吸收。色素类化合物的神经保护活性与其共轭双键体系、含氧官能团、生色团结构及亲脂性特征密切相关。萜类化合物具有低分子量和高亲脂性，有利于透过血脑屏障（BBB），其氢醌结构等氧化还原活性基团参与神经保护，部分萜类可通过与β-分泌酶（BACE1）催化域和变构域的关键氨基酸残基相互作用抑制其活性。

关于生物利用度与安全性，大分子量多糖和高聚合度褐藻多酚较难吸收，需经肠道菌群发酵；BBB是藻类化合物神经保护作用的重要障碍，亲脂性类胡萝卜素更易穿过BBB，纳米载体递送可能提高低生物利用度藻类化合物的稳定性和脑内可及性。临床研究方面，低聚甘露酸钠（sodium oligomannate）已被批准用于AD治疗，高牛磺酸曾作为AD候选药物但在III期试验中未证实疗效。安全性方面，海洋藻类可蓄积镉、砷、汞、铅等有毒元素，以及高水平的碘和铁，需要通过超滤和纳滤等加工方法降低污染物含量。

该论文指出，海洋藻类是丰富且有价值的天然产物来源，多种藻类化合物已通过多种机制显示出神经保护功能，为海洋藻类在制药领域和功能食品中的开发拓展了潜力。然而，藻类提取物因原料和制备方法不同而存在差异，未来研究需明确报告藻类来源和提取方法、表征化学成分并评估一致性。细胞研究主要揭示了抗氧化、抗炎和抗聚集机制，动物研究进一步表明运动、认知和神经病理特征的改善，但化合物组成、治疗剂量和实验模型的差异限制了研究间的直接比较。人体证据仍然有限，临床疗效尚未确立。未来工作应聚焦于药代动力学和BBB穿透研究、人诱导多能干细胞或类器官模型以及人工智能/机器学习辅助的构效关系预测，以促进神经保护性藻类产物的评估和进一步开发。