草药生物活性化合物调控新生儿缺氧缺血性脑损伤中铁死亡与焦亡：分子基础、通路串扰及转化挑战的系统综述

《Phytomedicine》：Herbal bioactive compounds modulating ferroptosis and pyroptosis in neonatal hypoxic-ischemic brain injury: a systematic review of molecular basis, proposed crosstalk, and translational challenges

　　

草药生物活性化合物调控缺氧缺血性脑损伤（HIBI）中铁死亡（ferroptosis）与焦亡（pyroptosis）相关损伤；所提出的铁死亡-焦亡串扰（crosstalk）连接氧化应激与炎症应激；草药生物活性化合物影响氧化还原（redox）、铁处理（iron-handling）及炎症小体（inflammasome）相关通路；在17项研究中，16种草药生物活性化合物在HIBI中显示神经保护潜力；转化应用需要通路验证、脑暴露（brain exposure）和发育安全性（developmental safety）评估。

研究背景：新生儿缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain injury，HIBI）临床表现为缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE），是全球新生儿死亡和长期神经残疾的重要原因，尤其在低中收入地区负担突出。治疗性低温（therapeutic hypothermia）虽是足月及近足月中重度HIE的标准神经保护治疗，但许多患儿仍死亡或遗留运动、认知障碍，且不能完全阻断继发性细胞死亡和炎症。传统针对兴奋性毒性和凋亡的干预转化有限；铁死亡（ferroptosis，铁依赖性脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡）和焦亡（pyroptosis，炎性caspase介导的溶解性细胞死亡程序）等非凋亡性调节性细胞死亡（regulated cell death，RCD）参与HIBI病理，成为潜在靶点。草药生物活性化合物具有多靶点药理作用，可影响氧化还原、炎症及应激信号，如catalpol调节核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid-2-related factor 2，NRF2）/system Xc^?/谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）轴，aucubin和echinatin调节NLR家族pyrin结构域3（NLR-family pyrin containing domain 3，NLRP3）炎症小体及caspase-1/gasdermin D（GSDMD）信号。该文发表于《Phytomedicine》。作者开展系统综述，评价草药生物活性化合物作为HIBI中铁死亡和焦亡相关损伤调节剂的证据，重点评估化合物特异性证据强度、提出的铁死亡-焦亡串扰及主要机制和转化限制；其重要意义在于提出双通路框架，将铁死亡和焦亡视为可能互联的损伤过程而非两个独立靶点，并对串扰采用与单化合物相同的证据标准。结论提示16种化合物在HIBI模型显示神经保护潜力，但通路依赖性仅在四种化合物中发现，且无纳入研究在同一研究中同时报告铁死亡特异和焦亡特异标志物，转化仍需通路验证、脑暴露和发育安全性证据。

技术方法：作者（Xinyang Zhang、Hio Lam Ho、Zhong-Ping Feng、Hong-Shuo Sun）按PRISMA 2020开展系统综述，检索PubMed、Web of Science、Scopus（2026年1—4月检索，2026年9月11日更新；未前瞻注册）；两名评审（XZ和HLH）独立筛选和提取，纳入体内新生儿HIBI模型、草药单体、铁死亡或焦亡通路特异证据及脑损伤/神经保护结局；用SYRCLE工具评估偏倚；按通路导向验证分为Tier 1—4；因异质性未做meta分析，采用定性合成。样本来源为上述数据库已发表的临床前研究，无独立临床队列。

研究结果：研究选择方面，通过数据库检索和PRISMA筛选，共识别1441条记录，去重684条，标题摘要排除719条，全文评估38篇，排除21篇，最终17项研究纳入。纳入研究特征方面，通过汇总17项（2021—2026）研究16种化合物，9项研究铁死亡、8项研究焦亡，glycyrrhizin（GL）是唯一在铁死亡和焦亡两套证据中出现的化合物但为两项独立研究；大鼠13项、小鼠4项；出生后第7天（P7）14项、P10 2项、P9—P11 1项；给药时程和途径多样。偏倚风险方面，通过SYRCLE评估，多数域为不确定风险，选择性报告低风险10/17，chlorogenic acid（CGA）和gastrodin不完整结局数据为高风险。新生儿HIBI易感铁死亡和焦亡的病理生理特征方面，通过机制整合，发育性氧化还原不成熟、谷胱甘肽（glutathione，GSH）有限、多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）丰富、铁代谢失调、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏、微胶质priming、NLRP3、Ca²⁺及内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激构成互联网络。铁死亡在新生儿HIBI方面，通过核心机制和模型证据，system Xc^?-GSH-GPX4轴、铁和脂质重塑驱动损伤；HIBI可见脂质过氧化、铁处理异常、GPX4/GSH下降，铁螯合或铁死亡抑制剂保护，NRF2等可靶向。焦亡在新生儿HIBI方面，通过NLRP3-caspase-1-GSDMD轴证据，HIBI中NLRP3、含C端caspase募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a C-terminal caspase recruitment domain，ASC）、caspase-1、GSDMD、白细胞介素-1β（interleukin-1 beta，IL-1β）/白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）升高，微胶质和神经元参与，高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box-1，HMGB1）/晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）等为上游，MCC950、VX-765、disulfiram、anakinra等可靶向。提出的铁死亡-焦亡串扰方面，通过共享上游和双向证据，线粒体活性氧（reactive oxygen species，ROS）/线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）、Ca²⁺、ER应激、mitophagy连接两通路；铁死亡脂质过氧化可促NLRP3/IL-1β，焦亡炎症及诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）/一氧化氮（nitric oxide，NO）可放大铁死亡；提出双轴或共享枢纽干预，但新生儿HIBI直接证据有限。草药调控铁死亡方面，通过汇总ginsenoside Rb1、resveratrol、farrerol、CGA、carthamin yellow、catalpol、GL、protocatechuic acid、gastrodin等，多降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）/4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）、铁及酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）/前列腺素内过氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2），提升GSH/GPX4/system Xc^?/铁蛋白重链（ferritin heavy chain，FTH1），部分有erastin、RAS-selective lethal 3、ML385或PX-478逆转。草药调控焦亡方面，通过汇总aucubin、echinatin、neferine、diallyl disulfide、shikonin、GL、astragaloside IV、procyanidin B2，多抑制NLRP3/ASC/caspase-1/GSDMD-N/IL-1β/IL-18，改善梗死、水肿、神经元和功能，部分有nigericin、MCC950、NLRP3过表达或TLR4操作验证。同时调控铁死亡和焦亡的证据方面，通过比较17项研究，无单一研究在同一模型中同时报告铁死亡和焦亡特异标志物；GL是唯一跨两套证据的化合物但为两项独立研究；少数跨readouts未直接检验串扰。转化考虑和实验挑战方面，通过证据分层和设计特征，证据从体内通路逆转至仅标志物变化不等；治疗时机、模型年龄、长期结局、BBB/脑暴露、制剂、植物化学表征、剂量合理性和发育安全影响转化；GL、CGA、catalpol、echinatin等相对较强但均未达临床转化。本综述局限方面，通过方法学反思，未注册、仅三数据库、无灰色文献和中文数据库、图形数据未数字化、未估计效应量、未正式比较化合物。未来展望方面，通过网络药理学和人工智能多组学、多成分、时间限制性抗炎、低温联合及多通路（如cuproptosis、NETosis）研究提高转化。

讨论部分总结：讨论强调转化瓶颈主要来自发育阶段差异（P7与P10模型对应不同发育环境）、治疗窗差异（预处理与仅后处理）、长期功能结局评估不足、bulk组织测量细胞分辨有限、BBB通透性/脑暴露和活性代谢物、制剂与溶解度、植物化学标准化和剂量合理性、以及新生儿发育毒性证据缺乏。候选优先中，GL跨铁死亡和焦亡两通路但需考虑代谢物18β-glycyrrhetinic acid的脑暴露；CGA和catalpol有体内erastin逆转及剂量反应但缺新生儿脑暴露；echinatin有体内nigericin逆转但缺新生儿脑暴露；gastrodin、ginsenoside Rb1等证据次之。无纳入研究评价与治疗性低温联合。

研究结论翻译：日益增多的实验证据表明，铁死亡（ferroptosis）和焦亡（pyroptosis）均参与新生儿HIBI后的损伤进展。在纳入的17项研究中，16种草药生物活性化合物在新生儿缺氧缺血模型中提供神经保护，包括调节铁死亡和焦亡相关标志物、减轻组织损伤和改善功能结局。新出现的证据提示，铁死亡和焦亡可能在新生儿HIBI中相互连接的氧化、炎症和代谢损伤网络内发生相互作用，但仅在四种化合物中发现通路依赖性，且无纳入研究在同一研究中同时报告铁死亡特异和焦亡特异标志物。不断扩展的调节性细胞死亡机制谱也提示，新生儿HIBI不太可能仅由单一通路解释。尽管当前多数研究考察单一通路，某些草药生物活性化合物可同时调节氧化和炎症过程，提示更广泛的网络级干预潜力，其多效药理特性进一步支持其在新生儿HIBI中的相关性。因此，未来进展需要更清晰地界定通路特异和通路间机制，并采用在同一模型中应用通路特异操作同时评估第二通路的研究设计，同时更好地处理发育阶段、治疗时机、发育安全性、脑暴露和制剂等问题。