钯(II) NHC配合物的合成与表征：作为水相容的Mizoroki–Heck反应催化剂及其抗菌活性研究

《Polyhedron》：Synthesis and characterization of palladium(II) NHC complexes as water-compatible catalysts for the Mizoroki–Heck reaction with antibacterial activity studies

　　

摘要
成功合成了一系列带有不同烷基取代基于两个氮原子上的苯并咪唑鎓盐 (2a–e)，收率优异。随后利用这些前体制备了对应的钯 (II) 氮杂环卡宾 (NHC) 配合物 (3a–e)。基于元素分析、红外 (IR) 光谱以及 1H 和 13C 核磁共振 (NMR) 光谱，确定了合成化合物的提出结构。随后在均相条件下研究了合成钯 (II) NHC 配合物在三宅 - 赫克 (Mizoroki–Heck) 交叉偶联反应中的催化性能。值得注意的是，该转化在有氧条件下的水介质中进行，且未添加辅助添加剂即可高效进行。系统优化了反应参数，以确定能赋予所需偶联产物最高转化率的条件。在优化条件下，基于钯的催化系统有效地促进了芳基卤化物与烯烃的偶联，以高转化率提供了相应的产物。此外，该催化方案表现出广泛的底物耐受性，供电子和吸电子烯烃底物均能高效转化。还通过评估其对抗选定的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株的抗菌活性，评估了合成化合物的生物特性。几种钯 (II) NHC 配合物显示出显著的抗菌效果，抑菌圈范围为 13.5 至 34.6 毫米，最低抑菌浓度 (MIC) 值范围为 0.078–2.50 毫克/毫升。在所研究的化合物中，配合物 3e 表现出最强的抗菌活性，特别是针对单核细胞增生李斯特菌、铜绿假单胞菌和粪肠球菌，其 MIC 值记录为 0.078 毫克/毫升。总之，这些结果表明，合成的钯 (II) NHC 配合物在水介质中既具有有效的催化活性，又具有显著的抗菌特性。它们水相容的催化性能和生物活性的结合凸显了它们在可持续催化过程和多功能生物活性材料设计方面的潜在相关性。

引言
氮杂环卡宾 (NHCs) 代表有机金属化学中重要且多用途的配体类别之一，并在均相催化发展的过程中发挥了关键作用 [1]。在过去几十年中，NHC 配体已成为广泛钯催化转化中传统膦配体的有吸引力替代物，特别是那些涉及碳 - 碳和碳 - 杂原子键形成的转化 [2]。它们日益突出的地位可归因于几个优势特征，包括相对简单的合成、方便的处理、低毒性、对空气和水分的高稳定性，以及通过适当的 NHC 骨架官能化来调节其空间位阻和电子性质的能力 [3]。? [4] 此外，NHC 的强σ-供体和弱π-受体特性通常导致强金属 - 卡宾键，从而导致高度稳健和稳定的金属配合物。
在各种包含 NHC 配体的过渡金属配合物中，钯 - 氮杂环卡宾 (Pd–NHC) 配合物引起了特别的关注，因为它们在广泛交叉偶联反应中具有卓越的催化性能。继 Herrmann 及其同事的开创性研究之后，他们引入了 Pd–NHC 配合物作为三宅 - 赫克反应的有效催化剂，随后开发了 numerous 基于 NHC 的钯体系用于这种重要的碳 - 碳键形成转化。然而，尽管取得了这些进展，但开发能够在水中进行三宅 - 赫克反应的能有效 Pd–NHC 催化剂仍然相对有限。鉴于对可持续和环境负责合成方法的日益重视，水作为一种绿色、易得且环境无害的反应介质引起了相当大的兴趣。因此，设计在水介质中能有效运行的稳健且高效的 NHC–Pd 催化体系代表了开发更可持续催化过程的一个重要目标 [5], [6], [7]。
与此同时，钯双 NHC 配合物已针对各种交叉偶联转化进行了广泛研究，包括仁科 [8]、铃木 - 宫浦 [9]、CN 偶联 [10]、Sono-gashira [11]、CH 键活化 [12] 和芳胺化反应 [13]。一些 Pd–NHC 体系也在水性交叉偶联过程中展示了有前景的催化活性，特别是在铃木 - 宫浦反应中。例如，Choudhury 及其同事最近报道了一种由配位聚合物支持的极高有效 Pd–NHC 催化体系，该体系对水中小型铃木 - 宫浦偶联反应表现出优异的活性 [9]。这些研究表明，基于 NHC 的钯配合物在开发与环境友好反应介质相容的有效催化体系方面具有相当大的潜力。然而，与铃木 - 宫浦和其他交叉偶联反应相比，Pd–NHC 配合物在水性介质中用于三宅 - 赫克反应的应用仍然开发不足。
已报道了有限数量的用于水性三宅 - 赫克偶联的 Pd–NHC 体系，包括 PEPPSI 型和水相容的基于 NHC 的钯催化剂 [14]。?–? 虽然这些研究确立了 Pd–NHC 催化 Heck 反应在水中的可行性，但仍存在一些局限性。例如，一些报道的体系需要相对较高的反应温度，高达 140 摄氏度，而另一些则采用有机共溶剂，如二氧六环或二甲基甲酰胺 (DMF)，这削弱了使用水作为反应介质的一些环境优势 [14]。??? 此外，催化剂结构、催化剂负载量、底物范围以及原位生成活性催化物种的要求差异可能会显著影响这些体系的效率和实际适用性。因此，仍然需要定义明确、稳健且高效的 Pd–NHC 催化剂，能够在主要在水性介质中、在较温和和操作简单的条件下促进三宅 - 赫克反应。在此背景下，本工作探索了一种用于水中小型三宅 - 赫克反应的不同 Pd–NHC 催化剂，特别强调在相对温和的条件下实现高效偶联，同时保持广泛的底物范围和高催化性能。本系统的催化行为与之前报道的 Pd–NHC 催化剂进行了关键比较，从而凸显了其优势并确立了其作为环境相容性更强催化平台的潜力。
虽然钯 (II) NHC 配合物已成功用于水性介质中的其他交叉偶联反应，如铃木 [15] 和 Sono-gashira 反应，但据我们所知，尚未有研究报告其在水中小型三宅 - 赫克反应中的应用。
许多氮杂环卡宾 (NHC) 配合物已因其生物特性被广泛研究，包括抗菌、抗癌和抗增殖活性 [17]。其中，钯 - 氮杂环卡宾配合物引起了相当大的关注，因为其对空气和水分具有卓越的稳定性，以及易于处理，使其非常适合广泛的催化应用。
人体中发现两种主要的胆碱酯酶，即乙酰胆碱酯酶 (AChE) 和丁酰胆碱酯酶 (BChE)。BChE 有助于几种生理过程，能够水解一系列胆碱酯，包括乙酰胆碱和丁酰胆碱。也有报道称它与 β-淀粉样蛋白物种相互作用，暗示其在神经退行性过程中的潜在作用 [18]。相比之下，AChE 是负责将乙酰胆碱迅速水解为胆碱和醋酸盐的主要酶，因此对胆碱能神经传递的调节起着基本作用 [19]。胆碱酯酶活性的改变与神经退行性疾病有关，特别是阿尔茨海默病 (AD)，其中观察到膜结合 AChE 水平的变化。因此，调节胆碱酯酶活性已成为 AD 症状管理的一种既定策略 [20]。– [22] 几种临床批准的胆碱酯酶抑制剂，包括加兰他敏、利伐斯的明、他克林和多奈哌齐，目前用于治疗与 AD 相关的认知症状。然而，其治疗应用可能伴随不良效果，包括肝毒性和胃肠道紊乱，这可能会限制其临床效用 [23]。
酪氨酸酶是另一种引起广泛关注作为治疗靶点的生物学显著酶。它催化黑色素生物合成途径中的关键步骤，黑色素是一种有助于保护皮肤免受紫外 (UV) 辐射的色素。然而，过度的黑色素生成会导致一系列色素沉着障碍，包括老年斑、黄褐斑和妊娠斑。除了其周围生理功能外，酪氨酸酶介导的多巴胺氧化被认为与大脑中神经黑色素的形成有关，并与帕金森病 (PD) 和其他神经退行性疾病的病理生理有关 [24]。因此，抑制酪氨酸酶已成为开发针对 PD 及相关疾病的治疗剂的一种潜在策略 [25]。
金属 - 氮杂环卡宾配合物的生物特性和催化特性与其分子结构和电子特性密切相关。对具有不同配位几何形状的 Ag(I)-、Au(I)- 和 Pd(II)-NHC 配合物的研究表明，对 NHC 配体的修饰可显著影响其动力学性质，包括其水解易感性。此外，现有证据表明，NHC 配体的结构和电子特征对配合物稳定性的影响可能大于配位金属中心的身份 [26], [27]。
金属 - 氮杂环卡宾配合物的生物利用度和活性还受水溶性、细胞递送和金属中心的电离性质等因素的支配。虽然尚未完全阐明其生物效应背后的确切分子机制，但认为与细胞表面和细胞膜的相互作用，以及金属中心的化学行为，共同促成了其生物活性 [28]。? [29] 虽然钯 (II)–NHC 配合物已针对各种生物特性进行了研究，包括抗氧化、酶抑制和抗菌活性，但作为生物活性化合物的潜力仍相对探索不足。因此，进一步研究这些配合物的构效关系和生物特性可以为它们在医药和生物无机化学中的潜在应用提供宝贵见解。
在本工作中，我们描述了一系列源自苯并咪唑鎓盐 (2a–e) 的钯 (II)–NHC 配合物 (3a–e) 的合成、表征和多功能评估。苯并咪唑鎓前体是通过 N-烷基苯并咪唑与一系列卤代烷的烷基化制备的。使用互补的光谱和分析技术对合成化合物进行了表征，包括 FT-IR 光谱、1H 和 13C NMR 光谱以及元素分析。随后研究了钯 (II)–NHC 配合物 (3a–e) 在三宅 - 赫克交叉偶联反应中的催化性能。此外，还评估了其生物特性，关于抗菌、抗氧化和酶抑制活性，提供了对其催化和潜在生物应用的整体评估。
单取代苯并咪唑衍生物 (1a–c)、5,6-二甲基苯并咪唑鎓盐 (2a–e) 和钯双 (NHC) 配合物 (3a–e) 的合成，以及用于催化反应的通用程序，均按照我们先前报道的方法进行 [31], [32], [33], [34]。

章节片段
抗菌试验的化学药品和试剂
胰化大豆肉汤琼脂 (MHA) 和胰化大豆肉汤 (MHB) 购自商业供应商 (Oxoid)。二甲基亚砜 (DMSO) 用作制备测试化合物溶液的溶剂。噻唑蓝四唑溴化物 (MTT) 用作 MIC 测定中的细菌活性指标。无菌生理盐水 (0.9% NaCl) 用于制备和标准化细菌悬液。
庆大霉素用作参考抗生素对照。所有苯并咪唑鎓盐 2 的制备
苯并咪唑鎓盐 (2a–e) 是通过 N-取代苯并咪唑 (1)（图 S1-S8）与一系列卤代烷在 DMF 中于 70 摄氏度反应 24–48 小时合成的 (方案 1)。所得盐在固态和溶液中均显示出对空气和水分的优良稳定性。使用光谱技术连同元素分析验证了它们的身份。在 13C NMR 谱图中，诊断性亚胺碳 (NCHN) 共振峰在 141.8、142.96、143.39 处表现为清晰的单峰，

结论
总之，成功合成了一系列新颖的苯并咪唑鎓盐，随后在 THF 中与 PdCl? 金属化以获得空气和水稳定的钯 (II) NHC 配合物。这些配合物易于处理，并使用 FT-IR、1H NMR、13C NMR 光谱和元素分析进行了彻底表征，确认了其定义明确的结构。除结构表征外，这些化合物的生物潜力为

材料与测量
所有操作均在氩气下使用标准舒尔肯技术进行。化学品购自 Sigma-Aldrich (密苏里州圣路易斯) 且未经纯化直接使用。所有溶剂均使用 MBraun SPS 800 溶剂纯化系统进行纯化和干燥。柱色谱法使用硅胶 60 (70–230 目) 进行。1H NMR 和 13C NMR 谱图分别在 300 兆赫和 75 兆赫下记录。化学位移，δ，相对于内标 TMS 报告，单位为 ppm，对于两者 1H
CRediT 作者贡献声明
Lamia Boubakri：数据整理。Boutheina Ben akacha：概念构思。Anis Ben Hsouna：概念构思。Anis Attour：数据整理。Nevin Gurbuz：软件。Ismail ?zdemir：资金获取。Naceur Hamdi：写作 - 审阅与编辑，写作 - 初稿，项目管理，数据整理。

未引用参考文献
[16], [21], [30], [47], [48], [49]

利益冲突声明
作者声明他们没有任何已知的竞争性经济利益或个人关系可能会影响本文报道的工作。

Lamia Boubakri|Boutheina Ben akacha|Anis Ben Hsouna|Anis Attour|Nevin Gurbuz|Ismail ?zdemir|Naceur Hamdi
环境科学与技术研究实验室 (LR16ES09)，环境科学与技术高等学院，迦太基大学，突尼斯，哈马姆 - 利夫