新型镧(III)配合物：合成、表征及其在肿瘤细胞系中的初步细胞毒性研究

《Polyhedron》：Novel lanthanum(III) complexes: synthesis, characterization and preliminary cytotoxicity in tumor cell lines

　　## 摘要本研究报道了两种含有生物活性配体的新型镧(III)配合物的合成、表征及体外细胞毒性评估。这两种配合物LaSTA和LaSFA被设计为共用镧(III)、磺胺甲噁唑和亚甲基蓝，仅N供体配体不同：LaSTA中使用三(2-吡啶基)胺，LaSFA中使用1,10-菲啰啉。化合物通过元素分析、电喷雾质谱、粉末X射线衍射、红外光谱、热分析和紫外-可见漫反射光谱进行表征。使用MTT法在72小时孵育后，对不同细胞系HL-60、HT-29、MCF-7和L929评估了细胞毒性。镧配合物显示出显著的细胞毒活性和选择性特征，在特定细胞系中优于参考药物顺铂。LaSFA在HL-60白血病细胞系中表现突出，IC??值为0.49 μM，选择性指数大于36。然而，LaSTA对结直肠癌细胞系HT-29表现出显著的细胞毒性，IC??值为0.66 μM，选择性指数为21.54。这些结果表明，替换镧(III)配位球中的N供体配体会影响细胞毒响应和肿瘤选择性。总体而言，LaSTA和LaSFA代表了开发具有抗肿瘤潜力的新型金属药物的有前景的平台。## 引言当代抗癌化疗的主要局限不仅在于治疗选择的有限性，还在于肿瘤细胞表现出显著的适应性可塑性，这支持了耐药表型的产生。多药耐药仍然是癌症治疗中的一大临床挑战，使肿瘤细胞即使在强药理学压力下也能通过协同激活外排系统、增强的DNA修复机制和抑制凋亡途径而存活。在此背景下，鉴定对耐药模型具有有效细胞毒活性新型化学实体代表了现代药物化学中的一个战略挑战。因此，使用重现耐药相关表型的细胞系对于新药候选物的临床前评估至关重要。例如，HL-60白血病细胞系是获得性耐药的经典型模型，对多柔比星等嵌入剂表现出敏感性降低。在实体瘤模型中，HT-29细胞以其对铂类化合物的固有耐药性而著称，这通常与代谢重编程和表型改变有关。同样，MCF-7细胞显示出强大的适应性网络，支持在不同治疗刺激下的存活。因此，对这些细胞模型显示出细胞毒活性的化合物尤为重要，因为它们可能代表克服传统化疗局限性的有前景的替代方案。在新兴方法中，金属配合物作为能够展现不同于传统有机药物的结构和电子性质的多功能分子平台引起了广泛关注。尽管顺铂仍然是主要的化疗药物之一，但其临床使用通常受显著不良反应和细胞耐药性的限制。在此背景下，配位化学探索了替代金属中心，包括镧(III)等镧系离子，其化学性质能够形成具有多样架构和潜在生物相互作用的配合物。镧(III)配合物因其物理化学性质和细胞系统中的生物潜力被研究，特别是在旨在开发与铂类化合物相关机制不同的新型金属药物策略中。配体的选择基于配位化学和药物化学中确立的特征。1,10-菲啰啉是一种刚性、平面、杂芳香双齿螯合剂，其氮原子有利于与金属中心的协同配位，使其在有机、无机和超分子系统中被广泛使用。磺胺甲噁唑所属的磺胺类是最古老的抗菌药物之一，经典作用是通过抑制二氢蝶酸合酶发挥抗菌作用；此外，几种磺胺衍生物显示出与碳酸酐酶、抗凋亡Bcl-2蛋白、拓扑异构酶和PI3K等相关靶点有关的抗癌活性。亚甲基蓝是一种具有广泛生物医学用途的吩噻嗪染料，以其发色团性质和在光照下产生活性氧的能力而著称，支持其作为多功能分子系统中的结构单元使用。最后，2,2′:6′,2″-三(2-吡啶基)胺是一种三齿N,N,N-供体钳形配体，能够为金属配合物赋予高稳定性，并参与构建具有相关氧化还原、光学和治疗性质的结构。因此，本研究旨在合成和表征两种新型镧(III)配合物LaSTA和LaSFA，它们由La(III)、磺胺甲噁唑、亚甲基蓝和N供体配体（LaSTA中使用三(2-吡啶基)胺，LaSFA中使用1,10-菲啰啉）组成，并评估其对具有耐药相关表型的肿瘤细胞系的细胞毒活性。## 章节片段### 前驱体和化合物的合成合成中使用的试剂为：镧（≥99.9%，Sigma-Aldrich）、1,10-菲啰啉（C??H?N?，≥99%，Sigma-Aldrich）、磺胺甲噁唑（C??H??N?O?S，≥98%，Sigma-Aldrich）、亚甲基蓝（C??H??N?S，≥95%，Dinamica）、2,2′:6′,2″-三(2-吡啶基)胺（C??H??N?，98%，Sigma-Aldrich）和2,2′-联吡啶（C??H?N?，≥99%，Sigma-Aldrich）。盐酸（37%，Dinamica）用于制备镧前驱体。所有试剂均直接使用，未进一步纯化。LaSTA是……### 结果与讨论所分离的化合物命名为LaSTA和LaSFA，基于其合成组成和综合分析数据被表征为包含La(III)、磺胺甲噁唑、亚甲基蓝和相应N供体配体的系统，其中LaSTA为三(2-吡啶基)胺，LaSFA为1,10-菲啰啉。为了估计配合物的分子组成，进行了C、H和N的元素分析（表S1），从而提出了几种理论分子式。结合电喷雾正离子质谱数据，这些结果有助于缩小……### 结论本研究报道了两种镧(III)配合物LaSTA和LaSFA的合成和表征，通过将金属中心与磺胺甲噁唑、亚甲基蓝和N供体配体三(2-吡啶基)胺或1,10-菲啰啉结合获得。光谱、热和分析表征提供了支持LaSTA和LaSFA所提出组成和配位特征的互补证据；然而，在缺乏单晶X射线衍射的情况下，无法确定分子结构……### CRediT作者贡献声明**Wesley Ferreira de Moraes Brand?o：** 写作 – 审稿与编辑，写作 – 原稿撰写，可视化，调查研究，形式分析，数据整理，概念化。**Gabriela da Costa Carvalho：** 方法学，调查研究，形式分析。**Shaydy Silva Santos：** 方法学，调查研究，形式分析。**Jaciana dos Santos Aguiar：** 写作 – 审稿与编辑，验证，资源，方法学，调查研究，形式分析。**Erwelly Barros de Oliveira：** 方法学，调查研究。**Leandro**……### 未引用参考文献[39]### 利益冲突声明作者声明他们不存在可能影响本论文所报告工作的已知竞争财务利益或个人关系。### 致谢本研究部分由巴西高等专业人才培养协调委员会（CAPES）资助——财务代码001。作者还感谢UFPE的BSTR – 稀土实验室、LabMorfotec – 形态技术实验室和LTM – 矿物技术实验室在研究开发过程中提供的技术和机构支持。Wesley Ferreira de Moraes Brand?o | Gabriela da Costa Carvalho | Shaydy Silva Santos | Jaciana dos Santos Aguiar | Erwelly Barros de Oliveira | Leandro Manoel da Silva | Ariane Carla Campos de Melo | Severino Alves Júnior | Jeymesson Raphael Cardoso Vieira组织学与胚胎学系，生命科学中心，巴西伯南布哥联邦大学，Moraes Rego大道1235号，大学城，累西腓，伯南布哥州 50760-420，巴西