《Nature Medicine》：Lymph node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic cancer: the randomized phase 2 AMPLIFY-7P trial
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Camupepimut（ELI-002 7P）可诱导突变KRAS（mKRAS）特异性T细胞应答，该应答在Ⅰ期AMPLIFY-201试验中与无病生存期（DFS）及总生存期（OS）相关。在Ⅱ期AMPLIFY-7P试验中，研究人员将Ⅰ–Ⅲ期KRAS突变胰腺导管腺
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Camupepimut（ELI-002 7P）可诱导突变KRAS（mKRAS）特异性T细胞应答，该应答在Ⅰ期AMPLIFY-201试验中与无病生存期（DFS）及总生存期（OS）相关。在Ⅱ期AMPLIFY-7P试验中，研究人员将Ⅰ–Ⅲ期KRAS突变胰腺导管腺癌（PDAC）且标准治疗后6个月内无复发的患者按2:1随机分配至camupepimut组（n=96）或标准治疗/观察（SOC）组（n=48），并按淋巴结状态分层。主要DFS终点未达成（中位23.8对21.2个月；HR 0.85，P=0.5329）。但预设与探索性分析具提示意义：camupepimut给药期内6个月DFS绝对优势达14.0%（75.7%对61.7%；HR 0.55，P=0.0557）；事后多变量Cox回归显示camupepimut调整后DFS获益（aHR 0.47，P=0.0086），而Ⅲ期、基线CA19-9升高、ctDNA阳性为不良预后因素（aHR分别为2.29、3.16、5.99）。预设亚组分析显示ctDNA阴性（HR 0.51，P=0.0280）及未接受放疗（HR 0.59，P=0.0221）人群获益。探索性分析示98.9%（89/90）患者产生mKRAS特异性T细胞应答，并伴抗原扩散（86.7%，13/15）；mKRAS T细胞应答＞9.17倍基线者DFS显著改善（HR 0.22，P＜0.0001，中位DFS未达 vs 6.08个月）。安全性与观察组相当（≥3级不良事件10.4%对14.6%）。上述信号将指导确证性Ⅲ期试验设计。
论文解读：淋巴结靶向mKRAS疫苗在胰腺导管腺癌辅助治疗中的随机Ⅱ期证据
研究背景与立项依据
胰腺导管腺癌（PDAC）是预后极差的实体瘤，手术是唯一潜在治愈手段，但术后复发率高，5年生存率仅约15%–17%。KRAS突变存在于约90%–95%的PDAC，是理想肿瘤新抗原靶标。免疫检查点阻断在PDAC中总体失效，原因在于免疫抑制微环境及缺乏高效肿瘤特异性T细胞。既往mKRAS细胞治疗受限于HLA限制与制备复杂度；个性化mRNA疫苗对mKRAS诱导率有限。两亲性（Amphiphile, AMP）平台通过将抗原与白蛋白结合脂质偶联，实现淋巴系统靶向递送，在淋巴结内激活抗原提呈细胞，从而放大mKRAS特异性T细胞应答。基于Ⅰ期AMPLIFY-201中ELI-002 2P的免疫原性与生存关联，研究人员升级为七价制剂camupepimut（ELI-002 7P），并在《Nature Medicine》报道其随机Ⅱ期AMPLIFY-7P结果。
主要技术方法与队列
研究为开放标签、多中心随机Ⅱ期试验，144例Ⅰ–Ⅲ期可切除KRAS突变PDAC患者于标准局部区域治疗后影像无病状态下按2:1入组（camupepimut 96例，观察48例），按淋巴结状态分层。疫苗含7条AMP修饰mKRAS肽（G12D/R/V/A/C/S、G13D）与AMP-CpG-7909佐剂，皮下 priming 6剂+boost 4剂。免疫学分析基于外周血单个核细胞（PBMC）直接体外IFNγ/颗粒酶B FluoroSpot与胞内细胞因子染色（ICS）；生物标志物以ctDNA、CA19-9定义微小残留病（MRD）；疗效终点为研究者评估DFS（iRECIST），并以多变量Cox与预设亚组分析解释基线不均衡。
研究结果
研究设计
144例随机分组，中位随访19.4个月；治疗组完成全部计划接种比例高，两组基线淋巴结状态平衡，但治疗组ctDNA阳性与R1切缘占比略高。
疗效
意向治疗（ITT）人群主要DFS未达标（23.8对21.2个月，HR 0.85，P=0.5329）。但在疫苗给药窗口内，6个月DFS率提高14.0%（75.7%对61.7%），随机至6个月DFS曲线分离（HR 0.55，P=0.0557）。
预后因素分析
事后多变量Cox显示camupepimut独立关联DFS改善（aHR 0.47，P=0.0086）；Ⅲ期、基线CA19-9升高、ctDNA阳性为强不良预后因子，ctDNA阳性复发风险约升高6倍。
预设亚组分析
ctDNA阴性亚组：camupepimut中位DFS未达，观察组21.2个月（HR 0.51，P=0.0280）。未接受放疗亚组：23.8对10.4个月（HR 0.59，P=0.0221）。ctDNA阳性亚组亦见数值获益（HR 0.57）。放疗史与基线淋巴细胞减少相关，并削弱mKRAS T细胞诱导（中位15对58倍，P=0.0011）。
安全性
治疗组≥3级不良事件10.4%对14.6%，严重不良事件6.3%对8.3%；无停药或治疗相关死亡；反应以低热、流感样反应等疫苗反应为主，整体耐受性接近观察臂。
mKRAS特异性免疫原性
90例可评估者中89例（98.9%）产生直接外mKRAS T细胞应答，中位升高44.3倍，最高1310倍；85%同时诱导CD4与CD8应答，70%识别全部7种抗原，87.6%识别自身肿瘤突变；80.2%具颗粒酶B/穿孔素细胞毒表型。
mKRAS免疫原性与疗效关联
T细胞应答＞9.17倍基线者中位DFS未达，低于阈值者仅6.08个月（HR 0.22，P＜0.0001）；肿瘤特异性mKRAS应答高于下四分位同样显著获益。应答在prime期即出现，46周后95.5%仍可检测，提示免疫记忆持久。
抗原扩散与HLA分析
强应答者中86.7%（13/15）出现疫苗外新抗原扩散，60%兼具CD4/CD8新抗原应答。高分辨HLA分型显示无特定HLA限制，表明该“现货型”疫苗可跨遗传背景起效。
讨论与结论翻译
AMPLIFY-7P是首个camupepimut随机Ⅱ期评估。ITT人群主要DFS未达预设成功阈值，但6个月早期获益、ctDNA阴性/未放疗亚组信号，以及多变量调整后强治疗效应，共同支持其生物学活性。mKRAS特异性T细胞幅度（约9倍阈值）持续关联复发风险下降，与Ⅰ期一致。ctDNA是核心预后分层因子；放疗相关淋巴细胞减少会削弱疫苗免疫原性。Camupepimut安全性优异、免疫原性广谱且持久，并诱发抗原扩散。研究人员结论：淋巴结靶向AMP疫苗可在PDAC中塑造与延长DFS相关的mKRAS免疫；Ⅲ期应排除既往放疗、以ctDNA分层、延长维持给药，并探索与检查点阻断或RAS抑制剂联用。该平台对约1/4实体瘤携带的KRAS突变具外延价值。
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