局灶性癫痫中DTI-ALPS指数的再评估：病灶邻近性与术后结构改变对类淋巴生物标志物解释的警示

《European Radiology Experimental》：Reassessment of the DTI-ALPS index in focal epilepsy

　　

目的：近期证据强调，沿血管周围间隙的扩散张量成像（DTI-ALPS）作为非侵入性类淋巴系统生物标志物的特异性有限，因为微结构纤维束变性和交叉纤维几何构型会造成混杂。研究人员旨在重新评估局灶性癫痫患者中DTI-ALPS指数的解释。材料与方法：79例药物难治性局灶性癫痫（PWFE）接受综合术前评估和3-T磁共振成像（MRI）。病因包括MRI阴性癫痫、皮质发育畸形、颞叶癫痫和低级别癫痫相关肿瘤。DTI预处理使用QSIPrep并自动放置感兴趣区（ROI）。采用线性回归模型和Wilcoxon符号秩检验评估组间差异及与临床变量的关联。纳入25名年龄和性别匹配的健康对照进行比较。结果：评估79例患者（28.6岁±11.3[均值±标准差]；47男，32女）和25名健康对照（平均年龄26.7岁±4.2；11男，14女）。DTI-ALPS发现在病灶邻近ROI时更异常（p = 0.014），提示局部白质破坏作为修饰因素，术后值降低进一步佐证。未发现与病程、性别或标准化灰质或白质体积的关联。结论：研究结果显示局灶性癫痫中DTI-ALPS值与发作起始区呈距离依赖性相关，而未发现与病程或标准化脑体积显著相关。综上，这些发现提示纤维束局部破坏可能作为该指标的重要修饰因素，并提示在解释DTI-ALPS指数时需谨慎。

研究背景：癫痫是由多种 underlying 病理引起的慢性疾病，导致神经元高兴奋性和同步化，最终表现为癫痫发作。同步化高兴奋性可产生谷氨酸兴奋毒性、突触间隙神经递质交换增加和血脑屏障渗漏等效应，并被认为可改变脑间质液体流、促使蛋白积累。类淋巴系统是清除代谢废物、维持脑健康的重要机制，其功能障碍既被视为癫痫后果，也被认为可能参与高兴奋性。证据涉及水通道蛋白4（AQP4）错位、废物积累所致炎症、mTOR激活和细胞外离子改变等促进癫痫发生的通路。非侵入性类淋巴系统测量仍有限，DTI-ALPS曾作为潜在替代参数，在阿尔茨海默病、帕金森病和癫痫中报告降低；但越来越多证据提示该指标并非类淋巴系统功能障碍特异，受自然衰老相关微结构组织完整性退变、血管病理、交叉纤维数学偏倚等影响，原文作者亦建议谨慎解释。鉴于其有效性和特异性受质疑，研究人员有必要在癫痫中重新评估其临床效用。研究目的为系统评估大样本局灶性癫痫（PWFE）队列中的DTI-ALPS指数，纳入MRI阴性病例和不同结构病理患者，并评估临床数据及病灶距DTI-ALPS感兴趣区（ROI）距离、全脑体积等潜在混杂因素。研究结果显示，DTI-ALPS值与局灶性癫痫发作起始区存在距离依赖性相关，未发现与病程或标准化脑体积显著相关；局部纤维束破坏可能作为该指标的重要修饰因素，提示将DTI-ALPS解释为类淋巴生物标志物时需谨慎，这对癫痫影像生物标志物研究具有警示意义。

关键技术方法：样本来自2019年9月至2023年3月维也纳医科大学药物难治性PWFE手术候选者，并纳入同机构同扫描仪匹配MRI协议的健康对照25名。采用同一3-T扫描仪采集DTI（64个扩散方向，回波时间89 ms，重复时间3,175.7 ms，翻转角90°，层厚2 mm，视野224×224 mm²，b值=1,000 s/mm²）和T1加权体积成像。DTI预处理使用QSIPrep v0.19.0默认参数，FSL dtifit生成各向异性分数（FA）及x、y、z轴扩散率图，配准至JHU-ICBM-FA模板并应用变换；在模板空间基于JHU-ICBM-DTI-81白质标记图谱于侧脑室体部水平双侧上放射冠投射纤维和联络纤维及上纵束内自动定义5-mm球状ROI，按既有公式计算DTI-ALPS指数。三维T1序列用SamSeg分割，灰质和白质体积以总颅内体积（TIV）标准化。MRI可见病灶最近边界与患侧DTI-ALPS采样区距离由S.C.和L.Ho.在共识下手工测量。统计使用Python 3.14（scipy v1.15，statsmodel v0.14），Shapiro-Wilk检验支持参数方法；采用线性回归和线性混合模型，术前术后配对亚组（n = 12）用Wilcoxon符号秩检验；多变量线性回归以DTI-ALPS为因变量，预设预测变量为癫痫发作频率评分（SFS）组、MRI时年龄和性别，并行后向消除；分层半球和亚组比较用患者为随机效应的线性混合模型；以Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）分别校正主要模型四个系数及分层半球和亚组比较。

研究结果：
临床变量中的DTI-ALPS评分：通过多变量线性回归分析，总体模型未达统计学显著（校正R² = 0.030，p = 0.133）。SFS高组较对照DTI-ALPS值较低（β = -0.102，95% CI：-0.20至-0.002，p = 0.045，FDR校正p = 0.18）；SFS低组、MRI时年龄和性别均无显著关联；后向消除最终仅保留SFS（p = 0.081），与主分析一致提示SFS为主要患者层面预测因素。
不同脑区和癫痫病因下的半球DTI-ALPS比较：通过线性混合模型比较患侧与健侧半球，未见显著差异，患侧均值1.529（标准差0.272）较对侧1.577（标准差0.239）略低（β = -0.048，p = 0.368）；发作起始区（SOZ）侧化不影响DTI-ALPS评分（β = 0.016，p = 0.760）。按SFS分层，高SFS组和低SFS组均无显著半球效应。按脑叶分析，仅额叶SOZ组显示显著半球差异（β = -0.114，p = 0.046），但FDR校正后不显著（p = 0.368）；颞叶和其他脑叶无显著差异。按病因分析，病灶性和非病灶性癫痫均无显著半球差异。
病灶距离与DTI-ALPS指数：在MRI可见病灶亚组中，通过距离相关分析发现，病灶最近边界至患侧DTI-ALPS ROI的距离与DTI-ALPS值呈显著正相关（β = 0.007，p = 0.014）；高SFS组和低SFS组分别分析未达显著，但趋势一致。
术前与术后纵向DTI-ALPS评分：通过12例有配对术前术后MRI患者的Wilcoxon符号秩检验，发现术后DTI-ALPS评分显著降低（p = 0.002）。
脑体积与DTI-ALPS测量：通过以年龄和性别调整的线性回归分析，DTI-ALPS评分与按总白质和灰质体积标准化的指标之间未显示显著关联。

讨论部分总结：研究人员对局灶性癫痫大样本队列进行了DTI-ALPS指数系统评估。结果提示患侧半球DTI-ALPS值有降低倾向，尤其在高发作频率PWFE中较明显，但未通过多重检验校正；健康对照与PWFE之间无显著组间差异。相反，病灶邻近DTI-ALPS ROI与指标显著相关，提示局部纤维束相关改变可能修饰该指标，术后DTI-ALPS值降低进一步佐证病灶相关微结构改变和术后结构改变与较低DTI-ALPS值相关，凸显其对局部组织结构的敏感性。高发作频率和额叶受累时DTI-ALPS降低倾向与既往关于更大发作负担和额叶起始的报告一致，但局灶结构异常可能以违反DTI-ALPS指标假设的方式破坏白质完整性。既往研究显示病灶性癫痫尤其是局灶性皮质发育不良较非病灶性病例值更低；本研究中病灶距ROI越近DTI-ALPS值越高，支持病灶邻近性为重要修饰因素。未发现与病程等疾病特异性临床变量显著相关，与既往研究一致，提示症状性癫痫本身影响相对较小，而基础结构病理对DTI-ALPS指数影响更突出。研究未能证明DTI-ALPS变化特异反映类淋巴系统功能障碍，因未获取体素内不相干运动（IVIM）或鞘内钆应用等补充非侵入性技术；观察结果支持衰老相关微结构退变或病理所致局部破坏至少解释部分方差。局限性包括癫痫负担难以客观量化、癫痫遗忘导致低估、SFS仅为务实折中；药物负荷可能混淆，既往报告药物难治性癫痫较药物反应性癫痫DTI-ALPS值更低；研究为横断面设计，仅小亚组有术后MRI；DTI-ALPS ROI体素选择具主观性，限制跨研究可比性；ROI对疾病焦点不敏感，结果提示指标至少部分受距ROI距离影响，局灶性神经系统疾病解释需谨慎；共存神经退行性改变与疾病特异性病理机制高度相互依赖，可靠分离仍具挑战。

研究结论翻译：研究数据表明，病灶邻近性和术后状态与DTI-ALPS指数显著相关，而未显示与疾病特异性变量相关。综上，这些发现提示纤维束局部破坏可能作为该指标的重要修饰因素，并提示在局灶性癫痫背景下解释DTI-ALPS指数时需谨慎。