多模型瘤周扩散加权成像术前预测肝细胞癌微血管侵犯：三维多尺度定量研究

《European Radiology Experimental》：Preoperative prediction of HCC microvascular invasion by multimodel peritumoral diffusion MRI

　　

目的：大多数研究关注瘤内扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）指标，但很少有研究探讨瘤周DWI指标能否提供附加价值。研究人员旨在评估肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）瘤内与瘤周感兴趣容积内的三维、多尺度、多模型DWI参数在预测微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）中的价值。

材料与方法：前瞻性纳入70例HCC患者，其中42例伴有MVI。研究人员在肿瘤区域以及3 mm（P3）和5 mm（P5）瘤周边缘内，计算单指数模型、体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、拉伸指数模型（stretched-exponential model，SEM）和连续时间随机游走（continuous-time random walk，CTRW）模型参数。对单因素分析显示有差异的特征，进一步使用方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）过滤的逻辑回归进行筛选，以建立联合模型。通过受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUROC）评估诊断性能。

结果：4个瘤内扩散系数相关指标在组间存在显著差异。瘤周区域共有12个参数在两组之间不同，包括扩散系数相关指标和异质性相关指标。在单个参数中，P3_DKI_K_app对MVI的区分能力最佳（AUROC=0.713）；P5_DKI_K_app和Tumor_SEM_DDC被选为独立影像预测因子。整合甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和肿瘤大小后，联合模型（Cli-IntraPeriDWI）获得最佳性能（AUROC=0.844）。SHAP分析显示，较高的AFP、较大的肿瘤尺寸、较高的P5_DKI_K_app和较低的Tumor_SEM_DDC与MVI风险增加相关。

结论：瘤周DWI提供了多种生物标志物，并且在MVI预测方面优于瘤内指标。将瘤周和瘤内DWI与临床因素整合的可解释模型，能够实现HCC术前MVI风险的无创准确分层。

关键问题：多尺度、多模型瘤周DWI指标能否相比瘤内DWI指标改善HCC中MVI的术前预测？研究发现：与瘤内DWI相比，瘤周DWI为HCC的MVI术前诊断提供了更多潜在成像生物标志物和更优的诊断能力。相关性声明：通过整合瘤内和瘤周指标与临床危险因素，研究人员开发了一个实现最佳性能和透明决策可解释性的MVI评估模型，支持HCC的术前预后评估和个体化治疗规划。

扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）通过对水分子扩散行为的无创探测，能够在活体层面反映组织微观结构信息，已在肿瘤检出、分级、疗效监测及预后评估中展现出重要价值。常规单指数模型使用表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）作为细胞密度的间接指标，而体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、拉伸指数模型（stretched-exponential model，SEM）和连续时间随机游走（continuous-time random walk，CTRW）等高级扩散模型则可进一步刻画灌注效应、微结构复杂性和非高斯扩散行为，为肿瘤生物学提供更全面的定量描述。然而，既往DWI定量研究大多聚焦于瘤内区域，方法学上常采用二维感兴趣区或单一扩散模型，存在采样偏差、操作者依赖性强、三维整合不足以及对瘤周多尺度效应缺乏系统评估等问题。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中，微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是公认的预后不良因素，其瘤周病理本性决定了瘤周微环境改变可能具有独特的影像学价值。但目前尚无研究系统评估多尺度、三维、多模型瘤周DWI参数在MVI术前预测中的价值。为此，研究人员设计并开展了本项前瞻性研究。

研究最终纳入复旦大学附属中山医院经术后病理确诊的HCC患者70例，其中MVI阳性42例、MVI阴性28例，患者中男61例，年龄55.6±10.6岁。所有患者术前均接受3-T磁共振多b值DWI检查。研究人员在肿瘤整体和3 mm（P3）、5 mm（P5）瘤周边缘内，基于单指数、IVIM、DKI、SEM和CTRW五种扩散模型进行体素级定量参数计算，通过单因素比较、逻辑回归与方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）筛选变量，构建临床单独、影像单独及联合预测模型，以受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUROC）评估诊断性能，并采用SHapley Additive exPlanations（SHAP）分析实现模型可解释性。研究发现，瘤周DWI可提供更多数量的影像生物标志物且诊断效能优于瘤内参数；将瘤周与瘤内DWI参数联合临床危险因素后，模型能够准确、无创地实现HCC术前MVI风险分层，对个体化治疗决策具有重要临床意义。

在关键技术方法上，研究人员使用3-T磁共振扫描仪（上海联影医疗科技有限公司）采集自由呼吸多b值DWI序列，b值设置为0、20、40、50、100、200、500、800、1,500、2,000 s/mm2。肿瘤感兴趣容积（volume of interest，VOI）由两名研究人员在盲于MVI病理结果的前提下以共识方式逐层手动勾画，P3和P5瘤周区域通过Python三维形态学膨胀算法自动生成。五种扩散模型的参数拟合均基于Python平台完成。统计方面依次采用Shapiro-Wilk正态性检验、Student t检验或Mann-Whitney U检验、逐步逻辑回归和VIF（>5）筛选、DeLong检验及SHAP分析，检验水准取p<0.05。

研究队列方面，研究人员筛选了95例疑似HCC患者，因病理证实非HCC（13例）、术前接受过肝脏定向治疗（4例）、MRI与手术间隔超过1个月（3例）、图像质量差（2例）、无MVI病理诊断（3例）等原因排除25例，最终70例纳入分析。

组间比较结果显示，与MVI阴性组相比，MVI阳性组瘤内Tumor_Mono_ADC、Tumor_DKI_D_app、Tumor_SEM_DDC和Tumor_CTRW_D_m显著降低，p值为0.020~0.042。瘤周区域共有12个参数出现显著差异：P3_IVIM_D_t、P3_DKI_D_app、P3_SEM_DDC、P5_Mono_ADC、P5_IVIM_D_t、P5_DKI_D_app、P5_SEM_DDC、P5_CTRW_D_m显著降低，P3_DKI_K_app、P5_DKI_K_app显著升高，而P3_CTRW_α、P5_CTRW_α显著降低，p值为0.002~0.042。这些结果提示MVI阳性HCC不仅在瘤内存在扩散受限加剧，在瘤周区域还同时存在扩散系数降低和异质性指标升高，反映肿瘤浸润、微血管重塑和纤维化反应对瘤周组织的综合影响。

诊断性能评估方面，临床变量中甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和肿瘤大小的AUROC分别为0.685和0.668。瘤内参数中Tumor_SEM_DDC表现最佳，AUROC为0.655。单个瘤周参数中P3_DKI_K_app的区分能力最高（AUROC=0.713），P5_DKI_K_app、P5_CTRW_α、P5_IVIM_D_t和P5_SEM_DDC的AUROC分别为0.709、0.697、0.664和0.647，均超过任何瘤内参数。经逐步逻辑回归和VIF筛选后，Tumor_SEM_DDC和P5_DKI_K_app被保留为独立影像预测因子。临床多因素分析确认肿瘤大小（优势比[odds ratio，OR]=1.290，95%置信区间1.003~1.660，p=0.023）和AFP水平（OR=3.142，95%置信区间1.042~9.475，p=0.040）为独立临床危险因素。最终构建的联合模型Cli-IntraPeriDWI整合了肿瘤大小、AFP、Tumor_SEM_DDC和P5_DKI_K_app四项指标，获得最高诊断性能，AUROC为0.844，灵敏度0.786，特异度0.893，其AUROC显著高于仅含临床变量的模型（DeLong检验p=0.039），校准曲线和混淆矩阵也验证了该模型的预测可靠性。

模型可解释性方面，SHAP分析显示肿瘤大小、AFP、Tumor_SEM_DDC和P5_DKI_K_app是贡献最大的四个特征。其中较大的肿瘤直径、较高水平的AFP、较低的Tumor_SEM_DDC和较高的P5_DKI_K_app均与预测MVI风险增加呈正向关联。个体化SHAP分析显示，在低风险预测患者中，较低AFP（≤20 ng/mL）、较小的肿瘤尺寸、相对较高的Tumor_SEM_DDC以及中等的P5_DKI_K_app共同负向驱动了MVI概率；在高风险预测患者中，P5_DKI_K_app升高和Tumor_SEM_DDC降低产生了显著的正向叠加效应，联合肿瘤增大和AFP升高，共同大幅提高了MVI的预测概率。

讨论部分，研究人员指出，MVI阳性HCC瘤内扩散系数降低可能与细胞核质比增加、细胞密度升高和间质成分减少所致的扩散受限相关；瘤周区域扩散参数降低和异质性参数升高则提示侵袭性边缘存在肿瘤细胞浸润、微血管重塑及反应性纤维化，使瘤周组织从正常肝实质向肿瘤样组织逐渐过渡。瘤周区域可检出12个差异参数，而瘤内仅检出4个，且瘤周单参数诊断效能整体高于瘤内参数，这与MVI本身作为瘤周病理现象的生物学属性一致。联合模型的优势来源于多尺度空间信息、多种扩散模型所反映的不同生物物理属性，以及影像特征与临床指标的互补整合。SHAP分析则进一步阐明，P5_DKI_K_app和Tumor_SEM_DDC主要贡献于MVI检出的敏感性，AFP和肿瘤大小则更多地在维持特异度和阴性预测值中发挥作用。研究人员也承认，本研究为单中心前瞻性研究，样本量相对有限；缺少外部多中心、多设备验证，定量DWI参数受扫描平台、梯度性能、b值分布和呼吸运动等因素影响，跨平台可重复性尚需进一步考察；常规定性影像特征未被纳入模型；瘤周范围仅评估3 mm和5 mm两个尺度；且研究中采用共识勾画策略，未进行观察者间一致性分析。未来需在更大规模、多中心队列中优化DWI采集方案并评估参数可重复性。

综合研究结果，可得出以下结论：该研究系统评估了源自多种扩散模型的多尺度瘤周DWI定量参数用于预测HCC中MVI的价值。与瘤内DWI参数相比，瘤周DWI提供了更多潜在的成像生物标志物，并显示出更优的诊断能力。通过整合瘤内和瘤周DWI参数与独立临床危险因素（AFP、肿瘤大小），研究人员构建了具备最佳预测性能和透明决策机制的可解释模型Cli-IntraPeriDWI。该模型有望用于HCC的无创术前MVI风险分层及个体化治疗规划，为手术方案决策、术后辅助治疗考虑和随访强度安排提供有用信息，同时提示在其他实体肿瘤DWI研究中纳入瘤周分析，可能提升影像生物标志物的诊断效能与临床转化价值。