《Lung Cancer》：Lung cancer associated with cystic airspaces (LCCA): A comprehensive literature review undertaken as part of the British thoracic oncology group (BTOG) work programme
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伴囊性含气腔隙的肺癌（lung cancer associated with cystic airspaces, LCCA）是一种日益被认识但特征仍认识不足的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）表现，约占病例的1–
伴囊性含气腔隙的肺癌（lung cancer associated with cystic airspaces, LCCA）是一种日益被认识但特征仍认识不足的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）表现，约占病例的1–4%。尽管薄层计算机断层扫描（thin-section computed tomography, CT）和肺癌筛查提高了认识，但LCCA仍未纳入主要国际指南和分类，包括英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）、国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）和世界卫生组织（World Health Organization, WHO）的相关文件。本叙述性综述整合现有证据，将LCCA界定为一种独特的临床-影像学实体，并为未来指南制定提供信息。LCCA表现异质，可为薄壁或厚壁囊腔、单房或多房形态以及不同程度的实性成分，常类似良性囊肿、肺大疱或肺气肿。这种模糊性导致诊断延迟；在NELSON筛查试验中，LCCA占漏诊或延迟诊断的22.7%。若干影像学分类，尤其是Mascalchi分类，有助于描述和风险分层。常规分期存在问题，因为仅测量实性成分可能低估真实肿瘤范围，而氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（fluorodeoxyglucose positron emission tomography, FDG-PET）具有高假阴性率。组织取样同样因诊断率低和假阴性结果而复杂，凸显多学科团队（multidisciplinary team, MDT）讨论的重要性。自然史遵循从薄壁囊腔到壁增厚、壁结节和侵袭性疾病的逐步进展，预后主要由分期决定，尽管壁结节和实性成分增加带来更高复发风险。治疗大体上与实性肺肿瘤相似；当前指导主张根治性治疗应针对整个囊性病变而非仅实性成分，晚期或多灶性疾病适合全身抗肿瘤治疗。当前许多实践从部分实性肿瘤外推；需要在术语、分类和分期方面达成共识，并以前瞻性登记数据支持，以优化结局。
1 背景：LCCA约占肺癌1–4%，但未明确纳入NICE、IASLC TNM分期手册（包括第9版）及WHO胸部肿瘤分类。缺乏正式认可以致诊断、分期和管理不确定；早期薄壁病变易误判为良性，良性囊性病变也可模拟恶性，NELSON筛查试验中LCCA占漏诊或延迟诊断的22.7%。囊性形态可低估大小并降低FDG-PET敏感性，活检假阴性和并发症风险较高；术语不统一，治疗和分子病理证据有限。
2 方法
2.1 设计：采用叙述性文献综述与系统检索策略整合证据，未要求前瞻性注册。
2.2 检索词定义与策略：两名作者依据Fleischner定义迭代确定检索词，覆盖肺癌术语、囊性形态和影像描述，结合MeSH与自由词，于2000年后检索PubMed/MEDLINE和Cochrane Library，并辅以滚雪球、前向引文和专家咨询。
2.3 纳入与排除标准：纳入成人、组织学或细胞学确诊肺癌且影像见囊性腔隙、空洞或含气病变者；排除非肺原发转移、无恶变良性囊肿、无囊性成分的实性/部分实性/纯磨玻璃病变、资料不足及无全文会议摘要、社论、信件和评论。
2.4 研究选择：按改良PRISMA 2020框架，两名作者独立人工筛选标题和摘要；初筛通过者由放射科、呼吸科、病理科、肿瘤科和外科专家全文审查。
2.5 数据提取：按专业分组提取与合成数据，呼吸科负责流行病学和临床表现，放射科负责影像与分类，病理科负责病理和分期，外科和肿瘤科负责干预与治疗；各部分由专家组撰写并经全体作者审阅。
3 结果
3.1 流行病学：薄层CT、连续影像和筛查提高LCCA识别；CT筛查和外科系列中约占肺癌1–4%，筛查/观察队列偏低，外科系列偏高，真实患病率可能被低估。患者多为老年人，汇总分析加权平均年龄61.8岁；男性略多，但部分队列女性占优。吸烟、肺气肿和肺大疱相关性强，东亚人群可见较高比例女性从不吸烟者。组织学以腺癌为主，也可见鳞癌等；分子证据有限，EGFR和KRAS为主要报道驱动改变，CPAM相关肿瘤多为黏液腺癌且KRAS密码子12突变较多，但被视为不同于LCCA的实体。
3.2 病因学：LCCA更可能是肿瘤-含气腔隙相互作用的影像学表现，而非独立病理或分子亚型。机制包括肿瘤在原有肺大疱、肺囊肿等腔隙邻近或内部发生并沿壁浸润；活瓣/气体潴留效应可能参与但连续CT提示含气透亮可先于明显肿瘤；腺癌相关机制为贴壁生长沿肺泡结构进展，随后出现侵袭和结节/实性成分，并与AAH-腺癌谱系相连；肿瘤坏死继发空洞在生物学和影像学上不同于经典LCCA。
3.3 自然史与生存：LCCA在连续影像上呈逐步演化：薄壁囊腔→壁增厚→磨玻璃/部分实性壁成分→壁结节出现或增大。囊性支架可掩盖肿瘤生长，总直径稳定而壁厚度或实性比例增加，故仅凭大小增长标准可能低估进展。影像-病理相关研究显示侵袭性与实性成分、壁结节和壁不规则关系最密切。中位生存因研究设计、分期和定义异质而难以可靠界定；总生存主要反映分期，囊性形态更多是修正因素而非独立预后决定因素。
3.4 预后与预测因素：分期仍是LCCA的主导预后因素，按病理分期匹配后生存与其他NSCLC大致相当；诊断延迟可致较差结局，但不代表内在侵袭性更强。淋巴结受累、淋巴血管侵犯和高危组织学模式仍具预后意义。影像表现不一定与病理范围直接对应，无离散实性结节不能排除恶性；薄壁囊性肿瘤多与微浸润癌相关，但也可快速进展。壁结节或实性成分增加与更高复发风险相关，倾向匹配分析中3年无复发生存从薄壁囊性病变约95–100%降至壁结节病变75–80%。尚无充分证据表明囊性形态独立预测系统治疗反应；影像进展主要提示侵袭性疾病和需明确干预。背景肺气肿/肺大疱常见，合并肺病可因并发症和治疗选择受限而影响结局。
3.5 诊断影像、分类与分期
3.5.1 影像表现：CT上LCCA为囊性含气腔隙伴壁、囊周或囊内软组织成分，可薄壁或厚壁、形态不规则，易与肺气肿、肺大疱、肺气囊或囊肿混淆；实性成分较大或壁较厚者可类似空洞性鳞癌。非均匀形状、结节成分、壁增厚和边缘不规则最提示恶性，多囊/多房、肿瘤大小和衰减也被报道为侵袭性LCCA独立危险因素；多发病灶需考虑同时性或多灶性原发肿瘤。影像不确定时需MDT结合病史、既往影像、形态和可能的组织取样。
3.5.2 影像分类：Mascalchi分类将LCCA分为四型：I型为外生性壁结节，恶性影像怀疑最高；II型为囊内内生性结节，最少见；III型为不对称或环形壁增厚、无离散结节，最常见且易延迟诊断；IV型为多个囊性腔隙伴一个或多个分隔/囊内软组织结节，复杂且可能为侵袭性肿瘤提供更广泛贴壁生长支架。Fintelmann等扩展分类纳入囊壁、结节和囊性元素并考虑薄壁囊肿（最大厚度1 mm）和磨玻璃结节，较细致但每类病例少，研究适用性有限。Shen等按壁厚<2 mm、>2 mm、壁结节和囊内混杂组织分类；Lung-RADS 2022将均匀壁厚<2 mm且无恶性特征的囊肿视为良性，除非多发提示囊性肺病。无论采用何种分类，应一致报告并评估演化；囊性病变可发展为实性结节、壁增厚或不规则，磨玻璃可变密并出现实性成分，软组织增加可使囊性区缩小或消失，故需逐项监测形态；分叶、不规则和多发提示进展。
3.5.3 分期：TNM分期基于实性肿瘤，LCCA中结节成分可能仅占病变一部分；当前常按实性成分最大径分期（外推自部分实性病变），但沿气道贴壁生长或囊壁浸润可使切除标本肿瘤细胞超出实性成分，单纯按实性成分可能低估初始影像分期并与根治性治疗靶区不匹配。按总病变大小分期可更准确反映范围，但可能致新辅助/围手术期系统治疗过度；需权衡准确性与过度治疗。目前最佳实践是报告囊性成分尺寸并以最大实性成分正式分期，同时记录形态、囊壁厚度和囊/瘤比（cyst to tumour ratio, CTR）以便随访比较。
3.5.4 补充影像：FDG-PET-CT是疑似肺癌标准路径的一部分，可评估实性成分代谢和局部淋巴结/远处转移；实性成分>8–10 mm时价值较高，其FDG亲和性与非空洞NSCLC相似。但囊性成分无摄取，小或无实性成分者假阴性率高；FDG亲和性与壁厚和侵袭成分相关，阴性不能排除恶性，炎性/感染性良性囊性病变可假阳性，故鉴别良恶性价值低于实性肿瘤，但仍用于远处转移评估。影像和临床不能确定病因时应尽可能组织取样。分期不确定性还影响路径，如NICE对临床II/III期拟根治者建议脑影像，LCCA低估尺寸可能导致未按指征进行脑影像。
3.6 组织诊断：LCCA经支气管或经皮活检均有挑战，诊断率低，支气管镜活检敏感性有报道仅33%，并发症风险高；与气道相通的囊性区易破裂致气胸，富血管肿瘤有出血和空气栓塞风险，病灶小或难接近。囊壁薄及囊壁周围反应性非恶性组织可致假阴性，肿瘤元素异质和细胞量低可致取样误差；可采用切线活检针对囊壁或实性成分，CT引导下经皮腔灌洗/针洗也有报道。多项回顾研究显示CT引导下经胸细针穿刺和粗针活检安全准确，但气胸等并发症仍常见；病例对照研究显示LCCA与非囊性非空洞病变的并发症、非诊断结果和总体诊断性能无显著差异。指南建议在具备足够技术时尽可能活检，因影像常不能区分良性囊性病变与LCCA，治疗前确认更可取。
3.7 治疗选择
3.7.1 手术：手术切除LCCA的报道多为回顾性，存在选择偏倚，缺少自然史、演化和术前良恶性评估细节，也常缺少手术决策和切除范围依据。早期LCCA切除范围决策可参照Detterbeck等对实性肿瘤的总结，考虑年龄、合并症、功能状态、肿瘤类型及其与总生存、无复发生存和生活质量的关系。空洞被报道为I期肿瘤术后较差生存的独立预测因素，但调整其他预后因素后不一致；亚肺叶切缘≤1 cm或切缘/肿瘤比<1与更高局部区域复发相关。无随机试验或直接比较研究；两项I期（<2 cm）外周NSCLC随机试验显示亚肺叶切除在总生存和无复发生存及治疗相关并发症方面不劣于肺叶切除，但要求切缘≥2 cm或切缘/肿瘤比≥1，亚肺叶组局部区域复发仍较高，可能与切缘不足和淋巴结分期不准确有关，强调术前MDT和准确分期。最大囊壁厚度与总生存相关，故实性成分首次出现时如解剖可行可首选肺段切除且切缘>1 cm；较大囊性病变或实性成分较大者按大小行肺叶切除；所有病例应系统淋巴结分期。
3.7.2 放疗：根治性放疗（radiotherapy, RT）是早期和局部晚期肺癌的重要根治手段，LCCA亦适用；剂量和分割由分期和位置决定，早期可考虑立体定向消融放疗（stereotactic ablative body radiotherapy, SABR），比较放疗与手术的试验正在进行。LCCA放疗计划、实施和疗后评估有独特挑战；复杂靶区需先进计划如容积旋转调强放疗（volumetric modulated arc therapy, VMAT）优化剂量分布并减轻呼吸运动影响。低肺密度增加电子射程，可能致靶区覆盖不佳并影响局部控制和生存，密度校正等方案可能有用但文献不足。靶区勾画困难，囊性和磨玻璃区及分子影像价值有限使准确靶区评估更难；放疗中解剖变化如囊腔形态改变或塌陷可能需要重新计划并影响疗后监测。
3.8 其他肿瘤治疗：其他肿瘤治疗在晚期LCCA中有作用；系统治疗在根治、（新）辅助和姑息设置中重要，化疗疗效似无差异，但空洞性肺癌化疗生存较差报道可能受组织学影响。LCCA疗效评估有挑战，囊腔大小变化不一定准确反映肿瘤反应。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI），尤其程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）轴抑制剂，已成为各期NSCLC和SCLC不可或缺的治疗；PD-L1作为预测生物标志物在LCCA中可能过表达并带来较好结局，而EGFR靶向小分子治疗LCCA生存可能较差。射频消融因囊性性质不适合早期实性肿瘤常规应用。LCCA为独特亚群，肿瘤治疗选择需特别关注结局并最好以前瞻性登记研究评估。
4 结论：LCCA是肺癌谱系中独特且认识不足的实体，影像异质，诊断和管理挑战显著；可表现为薄壁/厚壁、单房/多房囊肿，伴或不伴实性成分，常难与良性病变或肺气肿区分，导致延迟或漏诊。影像敏感性和组织取样限制（包括假阴性）使诊断路径复杂。当前分期外推自部分实性和亚实性肿瘤，仅测实性成分可能低估范围，造成疗后升期，因根治策略针对整个病变。治疗大体与实性肺肿瘤一致，包括手术、根治性放疗或早期SABR；晚期或多灶可系统抗肿瘤治疗。证据缺口多，诊断治疗多外推自部分实性恶性肿瘤；提高对LCCA独特临床-影像学表现的认识，并在分期、分类和管理上达成共识，对优化结局和未来指南制定至关重要。
